芳香化酶抑制劑治療子宮內(nèi)膜異位癥的新進展

蘇津平，郭李璐，方小玲

(長沙市中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖南 長沙 410011)

已證實子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)是一種激素依賴性疾病，不但受血漿雌二醇(E2)水平的影響，還受靶細(xì)胞內(nèi)自身E2的合成與代謝的影響。在美國，子宮內(nèi)膜異位癥是第三大需要住院治療的婦科疾病，它常會導(dǎo)致患者痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛及不孕等不適，同時它也是導(dǎo)致子宮切除的一大重要病因。然而，目前只有50%的子宮內(nèi)膜異位癥患者的疼痛癥狀可經(jīng)傳統(tǒng)藥物或是手術(shù)治療而減輕[1]，并且傳統(tǒng)藥物和手術(shù)治療后的復(fù)發(fā)仍是臨床醫(yī)生無法解決的難題，有報道稱異位內(nèi)膜組織切除后的5年內(nèi)，大約有40%的患者會復(fù)發(fā)[2]，因此我們需要研發(fā)新的、更加有效的藥物治療子宮內(nèi)膜異位癥。

1 女性雌激素的合成途徑

婦女的雌激素來源：1)卵巢(絕經(jīng)前)，其合成由卵泡膜細(xì)胞和顆粒細(xì)胞在卵泡刺激素(FSH)與黃體生成素(LH)共同作用下完成，這個過程需要芳香化酶催化，將雄烯二酮和睪酮分別轉(zhuǎn)化為雌酮和E2后，進入血循環(huán)和卵泡液中；2)體內(nèi)許多性腺外組織，如大腦、腎上腺、脂肪組織、皮膚均能合成雌激素；3)異位子宮內(nèi)膜組織，有研究表明非內(nèi)異癥患者的子宮內(nèi)膜及內(nèi)異癥患者的在位子宮內(nèi)膜均不表達芳香化酶，但異位種植的子宮內(nèi)膜組織中卻大量表達，提示異位子宮內(nèi)膜可產(chǎn)生雌激素，并且在低劑量雌激素作用下異位病灶可以發(fā)生增殖。雌激素的主要來源，在絕經(jīng)前為卵巢，絕經(jīng)后為性腺外組織的轉(zhuǎn)化。由此不難得出結(jié)論：任何年齡階段的婦女，無論通過哪條途徑合成雌激素，均需要芳香化酶的參與。

2 芳香化酶抑制劑的作用原理及分類

芳香化酶(Aromatase，CYP19)是細(xì)胞色素P450產(chǎn)物中唯一由單基因CYP19編碼的酶，定位在染色體15q21.2帶，是雌激素合成過程中最后一步限速酶，催化雄烯二酮和睪酮轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇[3]。芳香化酶抑制劑是通過抑制該酶的活性來阻斷雌激素的合成。按作用機制的不同，AIs分兩類：甾體類和非甾體類。阿那曲唑和來曲唑是口服的、具有高度特異性的第三代非甾體類芳香化酶抑制劑，越來越多的動物實驗和臨床研究表明，這兩種藥物在諸多雌激素依賴性疾病如子宮內(nèi)膜異位癥、乳腺癌中發(fā)揮重要作用。

3 芳香化酶抑制劑的臨床應(yīng)用

3.1 治療絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜異位癥

3.1.1 芳香化酶抑制劑聯(lián)合卵巢功能抑制劑在治療絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜異位癥中的優(yōu)勢 近年來，關(guān)于AIs治療絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜異位癥患者的實驗數(shù)據(jù)遠遠超過絕經(jīng)后，主要歸因于該疾病好發(fā)于生育年齡婦女。盡管如此，AIs單獨用于治療絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜異位癥療效是不滿意的，原因是絕經(jīng)前婦女的卵巢是合成雌激素的主要場所，芳香化酶抑制劑通過抑制芳香化酶活性造成體內(nèi)的低雌激素環(huán)境，會通過下丘腦-垂體-卵巢軸正反饋作用于中樞，使下丘腦GnRH和垂體促性腺激素FSH、LH合成和分泌增加，又通過FSH擴增卵巢中芳香化酶含量，LH刺激卵巢產(chǎn)生更多的雄烯二酮作為芳香化酶底物，使得雌激素分泌增加。因此，絕經(jīng)前婦女單用AIs常不能完全阻斷卵巢中雌激素合成，短期應(yīng)用甚至?xí)勾萍に厮斤@著升高。于是有學(xué)者提出，芳香化酶抑制劑必須與卵巢功能抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，例如促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-α)、孕激素或口服避孕藥等，通過抑制垂體促性腺激素的分泌，才能顯著抑制卵巢功能，將體內(nèi)雌激素降至絕經(jīng)后水平[4-5]。Stein等[6]在對絕經(jīng)前乳腺癌婦女的研究中就發(fā)現(xiàn)單用芳香化酶抑制劑并不能很好降低患者血清中雌二醇的濃度，但是加用GnRH-α后雌激素可降至絕經(jīng)后婦女的水平。Ferrero等[7]也認(rèn)為來曲唑與醋酸炔諾酮合用在緩解子宮內(nèi)膜異位癥患者的慢性盆腔疼痛及深部性交痛癥狀方面較單獨用藥效果更顯著。同時，單獨應(yīng)用芳香化酶抑制劑增加了卵泡的募集，會導(dǎo)致卵巢過度刺激和囊腫形成。其原因可能是：1)在中樞部位，芳香化酶抑制劑造成的低雌激素環(huán)境，解除了雌激素對下丘腦-垂體-卵巢軸的負(fù)反饋，使FSH、LH分泌增加從而刺激排卵；2)在外周，通過阻止雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，使卵巢內(nèi)睪酮一時性積聚，積聚的睪酮一方面促使生長卵泡表達FSH受體，增加卵泡對FSH的敏感性；另一方面，刺激卵泡的胰島素樣生長因子(IGF-I)及其他的內(nèi)分泌、旁分泌因子，通過IGF系統(tǒng)在外周起作用，這與生長因子(GH)可以提高卵巢對FSH的反應(yīng)相類似。雄激素還刺激卵泡膜細(xì)胞和顆粒細(xì)胞增殖及抑制凋亡，從而促使竇前卵泡和竇卵泡生長。因此，用芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜異位癥患者時，應(yīng)聯(lián)合卵巢功能抑制劑，通過抑制垂體促性腺激素的分泌，降低卵巢過度刺激發(fā)生的風(fēng)險[5]。Femero等[4]選取12例經(jīng)腹腔鏡診斷為IV型子宮內(nèi)膜異位癥患者，每日予口服來曲唑和地索高諾酮共6個月，可以改善卵巢過度刺激[8]。Forward等[9]將阿那曲唑與戈舍瑞林聯(lián)合用藥治療一組乳腺癌婦女，也未出現(xiàn)卵巢過度刺激癥狀。子宮內(nèi)膜異位癥是一種慢性疾病，治療是一個長期的過程，患者很可能在接受治療的過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)，嚴(yán)重者甚至因無法耐受而拒絕繼續(xù)治療。因此，藥物副反應(yīng)的發(fā)生機率及嚴(yán)重程度直接影響其治療效果。芳香化酶抑制劑由于抑制雌激素合成，會引起雌激素低下的圍絕經(jīng)期癥狀，例如潮熱、煩躁、失眠、多汗、骨質(zhì)疏松等，甚至出現(xiàn)脫發(fā)[10]。雖然與GnRH-α相比，AIs引起的潮熱沒那么嚴(yán)重，并且發(fā)生的機率較小，但長期使用骨質(zhì)疏松明顯，患者會出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛，易骨折，于是就有研究人員建議加用降鈣素、雙磷酸鹽、鈣劑等，通過抑制破骨細(xì)胞活性、促進鈣質(zhì)吸收來預(yù)防骨質(zhì)疏松。不過，Ailawadi等[11]認(rèn)為這種做法是否有效目前沒有證據(jù)。考慮單獨使用芳香化酶抑制劑往往會產(chǎn)生較大的副作用，并且花費高[12]，于是將它與孕激素或者口服避孕藥聯(lián)合使用，發(fā)現(xiàn)不僅可以增強AIs治療效果，而且能降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，延長給藥的時間，減少藥物花費。例如，Attar等[5]就曾選取5例經(jīng)腹腔鏡下病理活檢證實為卵巢子宮內(nèi)膜異位癥的絕經(jīng)前患者，經(jīng)手術(shù)和傳統(tǒng)藥物治療效果不滿意后，改每日口服來曲唑、地索高諾酮共治療6個月，骨密度未發(fā)生明顯改變。Ferrero等[7]和Simorie等[13]將來曲唑與醋酸炔諾酮聯(lián)合治療絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜異位癥患者6個月，骨密度也無明顯改變。這些實驗表明，將AIs與反向添加的孕激素或是口服避孕藥合用6個月并不會導(dǎo)致明顯的骨質(zhì)流失，適合長期治療。不過值得一提的是，芳香化酶抑制劑與GnRH-α合用，因其價格昂貴、骨質(zhì)流失非常嚴(yán)重，不易被患者接受。

3.1.2 芳香化酶抑制劑與不同卵巢抑制劑聯(lián)合用藥的比較 芳香化酶抑制劑與不同卵巢抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用，他們之間在療效、副反應(yīng)及醫(yī)藥費用等方面是有差別的。

3.1.2.1 芳香化酶抑制劑與孕激素/口服避孕藥聯(lián)用的優(yōu)勢 對于經(jīng)目前手術(shù)和藥物治療效果不滿意的子宮內(nèi)膜異位癥患者，AIs與孕激素/口服避孕藥聯(lián)用可以明顯減輕患者的疼痛、縮小異位子宮內(nèi)膜組織的大小，并且副反應(yīng)小，骨質(zhì)疏松癥狀不明顯。但與口服避孕藥相比，孕激素療效更肯定，且副反應(yīng)較小，費用也更低。

3.1.2.2 芳香化酶與GnRH-α聯(lián)用的優(yōu)勢 一方面除了GnRH-α能加強芳香化酶抑制劑的作用外，另一方面，AIs也能協(xié)助GnRH-α更好的抑制雌激素的生成，兩者形成互補。其作用原理是，AIs不但可以減少GnRH-α無法起作用的相當(dāng)一部分在性腺外組織合成的雌激素，例如脂肪組織、皮膚及異位子宮內(nèi)膜組織等，而且，它還能抑制GnRH-α的“點火效應(yīng)”。因為GnRH-α在用藥初期與GnRH受體結(jié)合時，會出現(xiàn)短暫的FSH、LH升高，導(dǎo)致雌激素水平的瞬時升高，從而出現(xiàn)一些不良種反應(yīng)，例如加重子宮內(nèi)膜異位癥患者的痛經(jīng)癥狀、突破性出血等，這種現(xiàn)象通常需要兩周才能完全抑制。有研究人員在對9名經(jīng)腹腔鏡證實為IV期子宮內(nèi)膜異位癥患者實施亮丙瑞林治療的最初5 d加服來曲唑2.5 mg/d，分別于用藥的第1、2、3、4、5、6天檢測血清中FSH、LH、E2和孕酮(P)濃度，發(fā)現(xiàn)FSH和LH在用藥第一天出現(xiàn)了瞬時升高，其后急劇下降，第4天降至基線水平，血清中E2在來聯(lián)合曲唑治療第1天就顯著下降，P在患者治療第1、2天有細(xì)微程度的升高后也出現(xiàn)下降。提示，在GnRH-α用藥的最初5 d加用芳香化酶抑制劑可以削弱其“點火效應(yīng)”[14-15]。在治療子宮內(nèi)膜異位癥引起的慢性盆腔疼痛時，Mousa等[19]曾對來曲唑加醋酸炔諾酮(N組)與來曲唑加曲普瑞林(T組)兩組之間的藥效及不良反應(yīng)進行過比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者的痛經(jīng)及深部性交痛癥狀均明顯好轉(zhuǎn)；與N組比較，T組異位病灶的體積縮小更顯著；兩組中因發(fā)生不良反應(yīng)而需中止治療的的人數(shù)差別很大，T組有8例(44.4%)，N組有1例(5.9%)；T組骨質(zhì)流失嚴(yán)重，N組卻未出現(xiàn)該現(xiàn)象。不難看出，芳香化酶抑制劑與GnRH-α聯(lián)用治療子宮內(nèi)膜異位癥的效果要優(yōu)于醋酸炔諾酮，可是前者花費高，不良反應(yīng)嚴(yán)重，患者常因無法耐受而被迫中止治療，增加復(fù)發(fā)率。由此可見，AIs與孕激素聯(lián)用可能更適合協(xié)助芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜異位癥。

3.2 治療絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜異位癥 子宮內(nèi)膜異位癥雖然好發(fā)于生育年齡婦女，但它同樣也會發(fā)生在絕經(jīng)后婦女，所占比例為2%～5%[10]，雖然少見，但是一旦出現(xiàn)會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前對于絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜異位癥的診斷和治療，尚缺乏滿意的手段。

3.2.1 絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜異位癥患者的治療現(xiàn)狀 絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜異位癥患者的一線治療是手術(shù)，理由是絕經(jīng)期子宮內(nèi)膜異位癥有惡變傾向，因此需要切除。盡管手術(shù)作為治療絕經(jīng)期子宮內(nèi)膜異位癥的首選，但是手術(shù)后復(fù)發(fā)的概率同時也在增加，并且考慮到有些手術(shù)困難，因此有效的二線治療和替代的一線治療都是需要考慮的。傳統(tǒng)的性激素治療藥物對于治療絕經(jīng)期子宮內(nèi)膜異位癥患者療效均不理想，這就需要換另一種藥物來減少雌激素產(chǎn)物。與GnRH-α等治療相比，AIs可能是目前為止治療絕經(jīng)期子宮內(nèi)膜異位癥的有效手段，因為該藥物能更進一步阻斷卵巢外組織合成雌激素，而這一雌激素合成途徑恰是絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜異位癥患者雌激素來源的主要通路[14]。

3.2.2 關(guān)于芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜異位癥的病例報道 目前關(guān)于芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜異位癥的案例報道數(shù)量非常有限，到目前為止只有5例，因此，對此做出的相關(guān)結(jié)論有一定局限性。5個案例，年齡介于47～61歲，其中3例接受了傳統(tǒng)性激素治療并最終行根治性手術(shù)而絕經(jīng)，另2例為保守手術(shù)、自然絕經(jīng)；2例絕經(jīng)后行激素替代(HRT)治療，其中1例服用至子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)而停藥，另1例在復(fù)發(fā)前3年則已經(jīng)停藥；5例復(fù)發(fā)后給予芳香化酶抑制劑治療的時間期限為4～18個月不等，但疼痛癥狀均獲得了改善，異位病灶體積也明顯縮小；出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要是骨質(zhì)疏松和潮熱[16-21]。

4 結(jié) 語

AIs是自1980s以來對EMs治療的又一大突破，除了能改善患者的主觀癥狀外，在縮小異位內(nèi)膜病灶體積等客觀定量方面也有顯著療效。

關(guān)于芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜異位癥，目前研究的對象大多都是經(jīng)傳統(tǒng)藥物治療效果不滿意，因手術(shù)并發(fā)癥多、嚴(yán)重而拒絕手術(shù)或是術(shù)后復(fù)發(fā)拒絕再次手術(shù)的難治性子宮內(nèi)膜異位癥患者，例如直腸陰道隔型、腸道、泌尿道子宮內(nèi)膜異位癥等。因為與傳統(tǒng)治療方法比較，芳香化酶抑制劑發(fā)生不良反應(yīng)的機率增加，會出現(xiàn)嚴(yán)重的副反應(yīng)，且治療費用高，許多研究者認(rèn)為芳香化酶抑制劑僅能用于拒絕手術(shù)或經(jīng)傳統(tǒng)藥物治療無效的難治性子宮內(nèi)膜異位癥。這其中，AIs與卵巢抑制劑的合用成為治療絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜異位癥更為有效的手段，特別是AIS與孕激素的聯(lián)用，因其治療方法較其他藥物更簡單、價格低且副作用少更而適合用于長期治療。

盡管近年來關(guān)于AIs治療絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜異位癥的研究數(shù)據(jù)有限，現(xiàn)在下結(jié)論尚不成熟，但是從這5例報告中[16-21]不難看出，AIs能有效改善絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜異位癥患者的疼痛癥狀，且明顯縮小異位病灶體積，為此，AIs不失成為手術(shù)禁忌者的一線和手術(shù)復(fù)發(fā)者的二線治療手段。

現(xiàn)階段研究芳香化酶抑制劑治療子宮內(nèi)膜異位癥的時間周期較短，對于長時間治療的療效、不良反應(yīng)及停藥后復(fù)發(fā)等問題尚不清楚，并且AIs對育齡期婦女生育功能的影響也有待進一步研究。所以，在AIs廣泛應(yīng)用于臨床之前，還需要從大量的動物實驗及更多的臨床隨機對照試驗中獲取更多的數(shù)據(jù)支持。

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