11β-HSD與骨代謝

劉軍，綜述；魏波，審校

(1.廣東醫學院第二臨床學院，廣東東莞523000；2.廣東醫學院附屬醫院骨科一區，廣東湛江524001)

11β-HSD與骨代謝

劉軍1，綜述；魏波2，審校

(1.廣東醫學院第二臨床學院，廣東東莞523000；2.廣東醫學院附屬醫院骨科一區，廣東湛江524001)

骨代謝過程主要包括骨形成及骨吸收，近年來許多研究表明糖皮質激素代謝酶11β-羥基類固醇脫氫酶(11β-HSD)與骨代謝存在一定的相關性。本文就11β-HSD在骨代謝相關實驗研究當中的進展作簡單綜述。

11β-HSD；骨代謝

骨代謝過程主要包括骨形成及骨吸收，其中起決定作用的細胞是成骨細胞及破骨細胞。糖皮質激素在骨吸收和骨形成平衡中起到了十分重要的作用。有多項結果顯示，糖皮質激素所引起的骨質疏松與激素存在量效與時效正向依賴性[1]。11β-羥基類固醇脫氫酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase，11β-HSD)是糖皮質激素的關鍵代謝酶，可以催化糖皮質激素C11位的酮基與羥基之間的氧化還原反應，使有生物活性的皮質醇與無活性11-脫氫皮質酮(以下簡稱為皮質酮)的相互轉化[2]，所以被譽為是糖皮質激素在組織水平上的前受體調節劑[3]。故以其為基礎研究糖皮質激素與骨代謝的關系成為近年來該領域的研究熱點之一。

1 11β-HSD的基本結構特點

11β-HSD屬于短肽鏈乙醇氧化還原酶家族，以N-末端結合于特定細胞的內質網上，另外接觸反應區還存在一個佪文結構，類似于糖皮質激素的反應位點。該酶分為兩型，即11β-HSD1與11β-HSD2，人類11β-HSD1基因定位于1號染色體上，含有6個外顯子，人類與大鼠的11β-HSD1氨基酸排列順序有77%類同。11β-HSD1多肽鏈上有兩個糖基化的位點，糖基化抑制劑可以減弱11β-HSD1的脫氫酶功能，但不影響其還原酶功能。人類11β-HSD2基因定位于16號染色體長臂上，其基因結構與11β-HSD1只有14%的同源性，由5個外顯子組成。11β-HSD2結構中糖基化位點被脯氨酸包圍，故被糖基化的可能性較少[4]。

2 11β-HSD對糖皮質激素的調節

11β-HSD1幾乎在所有糖皮質激素目的作用部位上均有表達，具有氧化及還原雙向反應的特殊功能。在大多數情況下，還是以還原功能占主導地位，故11β-HSD1被譽為是“糖皮質激素效應的擴大器”[5]。該酶在肝臟組織中含量最高，故又稱為肝型11 β-HSD，因而肝臟在體內實際上是一個潛在的激活糖皮質激素的重要器官。而11β-HSD2具有單一的氧化(脫氫)作用，可以把細胞局部功能活躍的皮質醇轉變為皮質醇，從而據此降低激素的活性。因為該酶在腎臟表達最活躍，故又稱為腎型11β-HSD，故腎臟實際上是體內一個滅活糖皮質激素的重要器官。

在機體內通過肝11β-HSD1與腎11β-HSD2相互發揮作用，使有活性的糖皮質激素在外周循環中處于一個不斷合成與分解的動態變化中，并形成一個相對穩定的比例。局部組織細胞內部活躍的皮質醇濃度不只是被外周循環的皮質醇濃度所影響，也依賴于細胞內源性機制所產生的皮質醇[6]。如成骨細胞胞漿中有11β-HSD1表達，通過11β-HSD1表達還原功能，從而提高骨組織局部活躍的糖皮質激素含量及半衰期，使其后續作用得以強化。

3 11β-HSD與骨代謝的調節

近年來，人們就發現11β-HSD1在成骨細胞和破骨細胞上均有表達，而11β-HSD2只在成骨細胞上微量表達[7-8]，并揭示了一些與骨代謝病理生理過程中常伴11β-HSD水平的改變。Coopers等[9]提出11 β-HSD可能與骨質疏松癥相關的推測。

3.1 影響骨形成過程11β-HSD影響骨形成過程與成骨細胞不同分化階段密切相關。11β-HSD1在維持前成骨細胞周圍活躍糖皮質激素濃度的穩定方面起到了非常重要的作用。Eijken等[10]發現用地塞米松誘導人前成骨細胞株(SV-HFO)后發現，隨著地塞米松劑量逐漸加大，SV-HFO細胞堿性磷酸酶活動及礦化活動也逐漸增多并達到平臺期，而11β-HSD活動卻逐漸下降，提示在外源性糖皮質缺乏及前成骨細胞分化早期階段，11β-HSD1的表達與活動是最易誘導的；相反，在外源性糖皮質激素誘導所致的成骨細胞分化及礦化過程中，11β-HSD1活動減少。而成熟的成骨細胞11β-HSD1的表達增加了糖皮質激素所誘導的骨質疏松發生的風險，特別是糖皮質激素在炎癥因子IL-1β、TNF-a協同下，11β-HSD1表達增加，骨質疏松發生的風險進一步增加[10-12]，例如類風濕性關節炎關節局部骨質疏松可以用該理論部分予以證明。另外，11β-HSD1在體內的活動與骨形成標志物密切相關。Cooper等[9]研究發現20個健康男性攝入5 mg潑尼松龍(2次/d，共服7 d)，觀察到實驗對象外周血骨形成標志物骨鈣蛋白和N-末端1型膠原前肽減少了，但是吸收標志物無明顯改變，其標志物下降與體內11β-HSD1活動相關，其活躍程度預示了骨形成標志物落差差距，同時也印證了糖皮質激素減少了骨礦物質密度(BMP)和增加了骨折的風險[13-14]。

3.2 影響骨吸收過程糖皮質激素可以刺激前體破骨細胞分化及延長破骨細胞生存期從而達到增加破骨細胞數量最終引起骨密度的降低，而置入11β-HSD2后通過下調內源性糖皮質激素的途徑，可以抑制破骨細胞這種過度的反應。Jia等[15]發現當培養基地塞米松濃度10-10～10-9mol/L時，野生株小鼠破骨細胞caspase-3活動減少22%～26%，而11β-HSD2+/+轉基因小鼠破骨細胞caspase-3活動并沒有明顯改變。通過caspase-3活動的減少，使野生株小鼠破骨細胞削弱了自我凋亡的能力，而11β-HSD2+/+轉基因后則可以阻斷糖皮質激素對破骨細胞的效應從而維持了骨代謝的穩態。另外，11β-HSD在體內的活動與骨吸收標志物密切相關。Cooper等[8]通過給11β-HSD非特異性抑制劑生胃酮予志愿者服用后，測定服藥前后骨形成標志物及骨吸收標志物變化趨勢，結果顯示前者無明顯改變，后者則出現一定程度下降，表明了抑制11β-HSD在一定程度上會改變破骨細胞的活動。

3.3 影響骨組織血管功能骨組織血管功能的變化直接影響骨組織營養供應與調節因子進入骨組織從而最終影響骨代謝。糖皮質激素通過抑制成骨細胞和骨細胞分泌缺氧誘導因子1α(HIF1α)和血管內皮生長因子(VEGF)，從而減少骨組織內內皮細胞標志物的表達和滋養血管的面積，最終減少骨組織局部血流量[16]。Small等[17]揭示局部組織11β-HSD1擴大了內源性糖皮質激素抑制血管形成的功能，他發現11β-HSD1-/-小鼠體內體外實驗均表現出明顯的新生血管生成能力。老年小鼠由于體內11β-HSD1表達增加，骨組織局部糖皮質激素半衰期延長，骨組織血管新生能力下降，但是11β-HSD2+/+轉基因老年小鼠中該情況發生率明顯下降，提示11β-HSD2對糖皮質激素鈍化作用。

3.4 改變骨結構骨結構是骨代謝到一定程度上在形態上的具體表現，可以從另一個側面了解骨代謝情況。有學者發現，隨著人類年齡的增長，骨組織11β-HSD1表達也在增加[11]，伴隨著生長因子IGF-1等的下降[3]，骨組織含水量減少[18]，最終減少了骨的彈性強度及抗壓能力，提示了內源性糖皮質激素參與了老年性骨質疏松的發病過程當中。Jorgensen等[19]發現11β-HSD1敲除(11β-HSD1-/-)小鼠沒有展現出皮質或松質骨的改變，只是有一部分骨髓腔內脂肪組織的缺失，提示了11β-HSD1對激素的增敏反應只影響了骨髓脂肪細胞的形成，而不影響骨的形成。Col1a促進子可以重建11β-HSD2過度表達(即11β-HSD2+/+)小鼠[20]。Sher等[21]發現這種小鼠可以明顯改變雌鼠骨微結構，其中7周齡及14周齡雌鼠骨小梁數量在減少而骨小梁體積在增加。同時這種小鼠可以降低由大劑量糖皮質激素所導致的骨密度流失，經激素處理的11β-HSD2+/+轉基因小鼠成骨細胞，骨質面積、骨形成率明顯比經激素處理的普通實驗大鼠高，說明了11β-HSD2表達過多會對早期前分化細胞成熟及排列有一定干擾，但對成熟骨細胞在過量糖皮質激素所導致的有害效應產生了有效的防御作用。O'Brien等[22]通過類似研究也得到以上的結論。Hwang等[23]通過招募絕經期后符合條件的志愿者婦女(共1 329名)，并提取其血液標本做11β-HSD1的SNPs分析，同時測定志愿者脊柱和股骨頸骨密度，發現了HSD11B1+16374C＞T和+27447G＞C多態性變異會顯著提高志愿者股骨頸骨密度，從而推斷了11β-HSD1基因層面多態性變異會相應影響了糖皮質激素代謝從而影響到絕經期后婦女骨質疏松的發生率。

4 展望

以上研究結果均表明由老年及激素因素所引起的骨代謝異常與體內尤其是骨組織內11β-HSD的活動緊密相關，但是具體機制仍在進一步研究中。由骨吸收和骨形成耦聯的骨重建過程涉及到成骨細胞、破骨細胞兩者各自不同的分化階段、細胞數量及功能狀態，這幾個方面均與糖皮質激素的調控緊密相關。而骨組織局部糖皮質激素水平處于11β-HSD動態介導中，一旦機體處于某種特殊的狀態時，可能會由于局部11β-HSD活動的改變，引起糖皮質激素局部的波動，最終破壞骨代謝的穩態。當然由于目前對11β-HSD與骨代謝異常例如骨質疏松癥之間關系的研究未能獲得突破性進展，也影響兩者關系的深入探討。如果能實現對11β-HSD的精確調控，將對老年性及激素性骨質疏松的治療有重要的指導意義。

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R68

A

1003—6350（2012）04—121—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.04.054

2011-10-01)

廣東醫學院青年基金項目(編號：XQ1025)

劉軍(1982—)，男，廣東省電白縣人，住院醫師，碩士在讀。