讀者與作者

編者按:

我刊于2011年第11期刊出中華醫學會消化病學分會最新修訂的《中國大腸腫瘤篩查、早診早治和綜合預防共識意見》后，得到讀者的廣泛好評，對廣大的讀者及消化學科的醫療工作者產生了一定的指導作用。同時，也有讀者對該共識意見的部分內容有不同的見解。其中，廣東醫學院附屬深圳南山醫院消化內科張厚德教授、廣州中山大學中山醫學院病理學教研室王連唐教授對“上皮內瘤變”病理部分的論述提出了不同的意見，我刊編輯部積極聯系共識意見起草專家之一房靜遠教授，對提出的問題進行了探討。房教授又請教了全國知名病理學專家、浙江大學醫學院病理學與病理生理學系來茂德教授，對張厚德教授和王連唐教授提出的問題給予了詳細的解答。我刊本著實事求是的態度，對此問題的進展情況在雜志上進行刊登。

任何學科的進步，都離不開交流和討論，“百家爭鳴”會使科學得到更全面的發展和進步，當然也包括醫學，醫學是一門嚴謹的學科，更應該本著實事求是的態度，接受大家的質疑和討論，并在實踐中不斷完善，以取得更大的進步。對于我刊發表的文章，有任何疑問，歡迎廣大讀者提出寶貴的意見。我刊編輯部將認真對待每位讀者提出的問題，積極協調，起到讀者和作者之間溝通的橋梁作用。

以下是張厚德教授和王連唐教授就《中國大腸腫瘤篩查、早診早治和綜合預防共識意見》病理部分的論述提出的問題，以及來茂德教授對問題給出的解答。如果讀者還有不同的意見，歡迎來信聯系編輯部(電話:0371-66912916;E-mail:wcbx@chinajournal.net.cn)。

《胃腸病學和肝病學雜志》編輯部

讀者來信

病理診斷“上皮內瘤變”無需完整切除的標本

貴刊近期發表了中華醫學消化學分會于2011年10月14－15日在上海通過的《中國大腸腫瘤篩查、早診早治和綜合預防共識意見》［1］。閱讀后感到該意見將對我國大腸癌防治工作產生一定的積極影響，但也覺得該意見關于大腸腫瘤的病理學問題(3～9條)的不少論述值得商榷，特別是關于“上皮內瘤變(Intraepithelial neoplasia)”應用條件的論述似乎既背離了WHO腫瘤分類意見，也忽視了衛生部頒布的《結直腸診療規范(2010年版)》［2-3］。該意見(第9條)稱“應用上皮內瘤變概念的前提是切除標本完整，檢查能明確浸潤深度。不能將高級別上皮內瘤變作為避免診斷失誤的托詞，應當明確診斷的必須明確診斷?！?/p>

事實上，WHO為了解決消化道癌前病變一些術語如異型增生(dysplasia，)、不典型(atypia)、原位癌(carcinoma in-situ)等使用上的混亂而使用上皮內瘤變這一術語用來表示浸潤前的腫瘤性改變，同時將其分為低級別(low grade)和高級別(high grade)兩類，低級別上皮內瘤變相當于既往的輕度和中度異型增生，而高級別上皮內瘤變則相當于既往的重度異型增生和原位癌，將后兩種情況歸于一類是因為它們有時是很難從形態上區分的。自2000年《WHO腫瘤分類:消化系腫瘤病理學和遺傳學》一書發行以來，上皮內瘤變這一概念已逐步為病理界普遍接受和使用，熟悉這一概念的臨床醫師也越來越多。

遺憾的是，不少臨床醫師并不清楚上皮內瘤變這一名稱并不排斥同時存在癌的可能性［4］。有報道指出，胃腸道黏膜活檢病理診為高級別上皮內瘤(重度不典型增生或原位癌)者近40%實際上是癌，我國更有高達80%的報道［4-5］。這不是病理科醫師為了“避免診斷失誤的托詞”，而是內鏡活檢取材之局限和病理診斷之嚴格的共同結局!所以，《結直腸診療規范(2010年版)》兩處明文提醒:“臨床醫師應當了解受活檢取材深度限制，活檢病理不能完全確定浸潤深度，故癌變組織可能為局限于黏膜內的癌(高級別上皮內瘤變或黏膜內癌)”;“如因活檢取材的限制，活檢病理不能確定浸潤深度，診斷為高級別上皮內瘤變的病例，建議臨床醫師綜合其他臨床情況，確定治療方案”。我們的做法如下，遇高級別上皮內瘤變病理報告時，立即進行病理和內鏡雙科會診，決定是否再次內鏡活檢或進入治療程序;遇低級別上皮內瘤變時，醫師根據內鏡表現及其他臨床情況決定是否再次內鏡活檢或者3～6個月后復查。以下兩種錯誤行為在臨床上并不少見:一是內鏡表現高度懷疑為癌而活檢病理報告為高級別上皮內瘤變(或重度不典型增生)時，不斷地重復內鏡活檢，非要病理診斷為“癌”方才心滿意足，殊不知分化程度很高的腺癌單憑活檢標本是很難與高級別上皮內瘤變(重度不典型增生或原位癌)區別的;二是因缺乏腫瘤病理基礎知識而對高級別上皮內瘤(或重度不典型增生)的病理診斷不以為然，只要沒有一個“癌”字就萬事大吉。

總之，如同既往活檢病理診斷異形增生一樣，診斷上皮內瘤變無需完整切除的標本，診為上皮內瘤變并不除外癌的可能，遇高級別上皮內瘤變時要高度警覺癌的可能。

廣東醫學院附屬深圳南山醫院消化內科 張厚德

廣州中山大學中山醫學院病理學教研室 王連唐

［1］中華醫學消化學分會.中國大腸腫瘤篩查、早診早治和綜合預防共識意見［J］.胃腸病學和肝病學雜志，2011，21(11):979-995.

［2］Hamilton SR，Aaltonen LA.World Healthe Organization Classification of Tumors:pathology and genetics of tumors of digestive system［M］.Lyon:IARC Press，2000.

［3］中華人民共和國衛生部.結直腸診療規范(2010年版).衛辦醫政發〔2010〕165號(http://www.moh.gov.cn/publicfiles/business/htmlfiles/mohyzs/s3586/201010/49412.htm).

［4］朱雄增.胃腸道癌前病變和癌的WHO診斷新標準［J］.中華病理學雜志，2003，32(2):168-169.

［5］吳云林，吳巍，郭滟，等.胃黏膜高級別上皮內瘤變的內鏡識別與手術病理研究［J］.上海交通大學學報(醫學版)，2007，27(5):552-554.

專家回復

首先感謝兩位對《共識》有關上皮內瘤變病理部分一處描述的質疑和討論?？茖W問題應該鼓勵討論，并在實踐中不斷完善。在以下表述中，我首先要強調的是，這些回答只針對結直腸病變的相關診斷，不能拓展到消化道以至其他部位類似病變的診斷。因為結直腸、胃、食管等類似病變的生物學行為是不一樣的，很多人沒有意識到這一點。

1.“高級別上皮內瘤變”是病理診斷，不是臨床診斷。因此高級別上皮內瘤變的診斷要以組織結構和病理形態學改變為基礎。離開了這一點討論高級別上皮內瘤變是沒有意義的，也無法討論。病理診斷的價值在于正確的診斷可以指導臨床實施正確的治療。假如病理診斷給臨床處理帶來模棱兩可的提示的話，就失去了它的價值。高級別上皮內瘤變的診斷就是因為沒有很好地界定和把握其標準就出現了這種情況。國內文獻報道，有70%、80%，有的報道到90%以上的高級別上皮內瘤變診斷，術后病理診斷為癌，這種現象正說明這些診斷有問題的，這是一個反證，而不是有這么高比例，就應該診斷為高級別上皮內瘤變。事實上歐美發達國家，高級別上皮內瘤變作為一個單獨診斷的應用并不普遍。WHO藍皮書很難引導大家，大多數病理科按照其傳統的獨特體系診斷，日本也一樣。新版(2010)WHO分類倒退一步也說明了這一點。而我們國家往往沒有自己大樣本的細致研究又沒有很好吃透原意而泛化應用。在國內病理醫師、消化內科醫師和肛腸外科醫師對高級別上皮內瘤變診斷的心態是不一樣的。病理醫師愿意診斷，外科醫師不太愿意接受，矛盾一直未得到解決。

2.在2000版WHO分類中(來信文獻2)有關結直腸高級別上皮內瘤變的描述事實上僅一段文字。The defining feature of colorectal adenocarcinoma is invasion through the muscularis mucosae into the submucosa.Lesions with the morphological characteristics of adenocarcinoma that are confined to the epithelium or invade the lamina propria alone and lack invasion through the muscularis mucosae into the submucosa have virtually no risk of metastasis.Therefore，’high-grade intraepithelial neoplasia’is a more propriate term than‘adenocarcinoma in-situ’，and‘intramucosal neoplasia’is more appropriate than‘intramucosal adenocarcinoma’.Use of these proposed terms help to avoid overtreatment.這段文字的第一句是結直腸癌的定義的重復。

來信中引用了朱雄增教授(文獻4)的一句話“遺憾的是，不少臨床醫師并不清楚上皮內瘤變這一名稱并不排斥同時存在癌的可能性”。在WHO結直腸部分原文中并沒有這句話，他敘述的是胃腸道病變的概況。朱教授文章引用的參考文獻是胃和食管，不是結直腸。朱教授在中華病理學雜志上的文章同期還有我的一篇文章介紹?；谏鲜?，從WHO分類中描述看，結直腸相關病變診斷(有關瘤變和癌)可以劃分為高級別上皮內瘤變(黏膜內瘤變)和結直腸癌。診斷的組織學基礎是要能明確病變浸潤是否超越黏膜肌層。從這個意義上講，假如活檢不能明確黏膜肌層與病變的關系是無法將兩者區別的。

3.衛生部去年頒布了《結直腸癌診療規范(2010版)》，相信對規范我國的結直腸癌診斷和治療會發揮重要的作用，但是正如去年上海東方論壇討論時提到的，這個規范還有一些問題，還要在今后的修訂中完善，病理部分也同樣。病理部分是否有專門從事消化病理研究的人參加我不清楚，但部分描述是有問題的，值得進一步討論，信中提到的兩句話正是部分問題所在。

“如因活檢取材的限制，活檢病理不能確定浸潤深度，診斷為高級別上皮內瘤變的病例，建議臨床醫師綜合其他臨床情況，確定治療方案”。從WHO的定義看，如果沒有看到黏膜肌層是不能診斷為高級別上皮內瘤變的。事實上臨床結直腸活檢由于取材小或取材的部位不正確或是癌組織浸潤破壞黏膜肌層，是看不到黏膜肌層的。在這種情況下，如遇到以下三種現象時應首先考慮診斷為癌，而不是高級別上皮內瘤變:①正常黏膜背景中，出現明顯異型的腺體，而且異型的腺體與周圍正常黏膜無移行過度現象;②異型腺體的大小和形態相差懸殊，分布疏密不均;③異型腺體之間的間質不是固有膜疏松組織，而是致密的纖維組織(可參閱我們的專著《上皮內瘤變》高教出版社2007年)。有經驗的消化病理醫生一方面嚴格執行WHO標準，另一方面依據上述現象診斷癌，留下來不能明確診斷的病例不會太多。此時需要與臨床醫生溝通，以作出正確的診斷。當然來信的兩位醫師在兩個科間經常會診值得提倡，難能可貴。這在中國其他地區是很難做到的，即使在同一醫院內也難。

在《規范》的另一處病理描述也是值得討論的?！鞍┘毎抻诮Y直腸黏膜下層者稱早期結直腸癌(pT1)。WHO消化道腫瘤分類將黏膜層內有浸潤的病變亦稱之為‘高級別上皮內瘤變’”。對早期結直腸癌的定義，國內一般是指無浸潤到肌層的癌(李玉林主編《病理學》2004年第6版，p218)，但是上皮內瘤變概念的應用，使結直腸早期癌的定義要重新界定(請參閱《胃腸病學》同期我的“若干問題”一文)，迄今沒有有說服力的文獻說明pT1就是早期結直腸癌，還有待積累有隨訪資料的大宗病例對此進行重新分類。上皮內瘤變概念的應用必須要對早期癌進行重新分類界定，但要evidence-based。另“黏膜層內有浸潤的病變亦稱之為高級別上皮內瘤變”的表述不確切，有誤。正確的應該為，如病變限于上皮層稱為高級別上皮內瘤變，而浸潤到固有膜者稱為黏膜內瘤變。有關描述“……癌變組織可能為局限于黏膜內的癌(高級別上皮內瘤變或黏膜內癌)”也有同樣的問題。許多情況下，我們需要讀原著，要盡可能避免二次三次引用。

4.《共識》中提到“應用上皮內瘤變概念的前提是標本切除完整，且能明確浸潤深度”。這句話有二層內含，一是小的息肉(腺瘤)腸鏡下切除，可以在顯微鏡下明確解剖結構;二是大的病灶腸鏡下不可能切除，活檢標本顯微鏡下能明確解剖組織結構，也就是說能明確病變與黏膜肌層的關系，這是診斷高級別上皮內瘤變的基礎。因此，這句話的意思是要明晰組織結構且能明確浸潤深度。由于篇幅限制不可能對此作詳細的解釋。從文字的角度，在同期《胃腸病學》上，我“若干問題”一文中，沒有逗號的一句“…前提是切除標本完整檢查能明確浸潤深度”不易引起誤解。當然“標本切除完整”并不是完整地切除標本后檢查。在我“若干問題”一文中，對如何診斷高級別上皮內瘤變有一段完整的描述。假如按上述概念實施診斷，高級別上皮內瘤變的診斷會明顯減少，有利于臨床醫生處理，這樣病理醫生與外科醫生之間的“不和”也會減少。同樣病人家屬在術前拿到的“高級別上皮內瘤變”而術后診斷是“癌”所帶來的醫患糾紛也可減少或避免。這一表述我在不同的全國結直腸癌會議、病理學會議上、培訓班和病理學雜志(臨床與實驗病理學雜志2006)闡述過并得到大家認可，并在專著“上皮內瘤變”中也有表述。從我國病理診斷看，現在診斷高級別上皮內瘤變，比當初引進時明顯減少。我本人是學習研究上皮內瘤變，并最早引進，宣傳規范使用的病理醫生之一，對整個過程有比較深的體會，也寫過一些介紹文章。

以上是我對來信中有關問題的回答，也歡迎交流，共同提高對此問題的認識(王連唐教授是我們病理的同行，非常熟悉，可以進一步交流)。

浙江大學醫學院病理學與病理生理學系 來茂德