烏司他丁在ERCP術后胰腺炎預防中的應用進展

李易晨，賈 莉，呂志武

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150086

近年來，隨著ERCP的廣泛應用，ERCP術后并發(fā)癥也逐漸被關注［1］。其中PEP為其最常見且最兇險的并發(fā)癥之一。

過去的 15年中，PEP發(fā)生率為 1.0% ～15.1%［2-3］。胰腺炎仍然是ERCP相關并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率的主要原因［4-6］。本文討論了其發(fā)病機制和危險因素，以及應用烏司他丁對其的預防及新進展。

1.1 PEP的診斷 PEP被定義為ERCP術后出現(xiàn)的與胰腺相關的上腹痛，伴有術后24 h血清淀粉酶上升超過正常上限的3倍，疼痛嚴重程度達到就醫(yī)標準或者需住院治療的并發(fā)癥。許多研究對血清淀粉酶高于正常上限3倍這一說法表示質(zhì)疑，原因是胰腺炎的臨床特征并不總是與酶學特征相符合［7-9］，他們提出血清酶學診斷標準還應包括高出正常上限值的2倍［10］、4 倍［2，11］，甚至5 倍［12］。亞特蘭大診斷標準結合了 APACHE-Ⅱ和 Ranson’s 診斷標準［13］，APACHE-Ⅱ評分＞8，或者Ranson’s評分＞3，或者總和＞11可以診斷重癥PEP，有些人也單獨使用APACHE標準來給重癥PEP 分級［14］。

1.2 PEP的發(fā)病機制 PEP的病理生理學機制并未明確［15-16］。胰酶的異常激活是現(xiàn)今普遍認同的原因。在一些實驗模型中發(fā)現(xiàn)，胰腺炎早期出現(xiàn)胞內(nèi)分泌吞噬的現(xiàn)象，胞內(nèi)的消化酶原被激活，并與溶酶體在大的胞漿空泡內(nèi)積聚，導致胰蛋白酶原被激活，而胰蛋白酶又可激活其他的消化酶原，使胰腺發(fā)生自溶性的化學性炎癥［17］。瀑布樣級聯(lián)反應也被認為是PEP發(fā)生的原因。可分為三個時相:(1)胰酶在胰腺腺泡細胞內(nèi)提前激活;(2)胰腺內(nèi)炎癥;(3)胰腺外炎癥。第二和第三階段又包含四個進程:① 炎癥細胞的激活;② 炎癥細胞的募集;③黏附因子激活導致炎癥細胞黏附在內(nèi)皮細胞層;④ 被激活的炎癥細胞遷移至炎癥組織中［18］，近些年的研究證實了促炎因子在PEP產(chǎn)生中的作用［19-20］。

1.3 PEP的危險因素

1.3.1 插管:ERCP操作涉及括約肌切開術、導絲的插入及造影術等操作。許多研究者認為PEP由ERCP術時Oddi括約肌痙攣與十二指腸乳頭水腫，致使流出道阻塞的機械性因素造成。Freeman等［21］回顧性多中心研究表明，中、高難度的ERCP操作是引起PEP的獨立性危險因素。在取石過程中，取石網(wǎng)籃的插入及結石嵌頓會造成胰管的阻塞而導致胰管內(nèi)壓升高和胰液反流。括約肌切開也是常用的操作，與傳統(tǒng)的插管相比，括約肌切開術的應用提高了膽總管插管的成功率，也降低了 PEP的發(fā)生率［22］。

1.3.2 造影劑注射:多次胰管內(nèi)注射造影劑(≥2～5)［2，23-24］和胰腺組織顯影［23］也被認為是 PEP 發(fā)生的危險因素。注射造影劑超過胰管容積或注射速度過快會造成胰管內(nèi)壓過高，引起細胞膜及緊密連接崩解，導致胰酶逆流到組織間隙。快速、高壓注射造影劑會加劇腺泡充盈，加劇了胰腺自身組織的破壞。由此可見，PEP一定程度上取決于注射造影劑的量及速度。造影劑本身也會對胰管上皮及腺泡造成損傷。造影劑之間的滲透壓和電離度的不同會導致PEP發(fā)生率的不同。一些前瞻性的研究比較了使用不同滲透壓造影劑后胰酶升高程度及PEP發(fā)生率，并推薦使用低滲透壓的造影劑［25-26］;有分析資料認為兩者無明顯差異。另有研究指出使用非離子性的造影劑會降低PEP的發(fā)生率［27］，但這一理論并沒有被廣泛證實。

1.3.3 操作者的技術:ERCP的效果及并發(fā)癥對操作者的技術要求非常高，許多PEP的發(fā)生都與不熟練的操作有關。目前還無文獻指出能夠成功完成ERCP需要達到何種熟練程度，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)不熟練的操作者行ERCP時發(fā)生術后并發(fā)癥的幾率更高［5］，有評估結果指出應成功完成至少180例ERCP才能進行高難度的ERCP檢查及治療，而最近一項研究稱年平均例數(shù)在50例以上的操作者會有較高的成功率和較低的并發(fā)癥發(fā)生率［28］。然而也有研究指出操作例數(shù)與PEP發(fā)生率無明顯相關。

1.3.4 患者的因素:青年女性、有 PEP病史患者、SOD患者、膽紅素正常等情況都是PEP的危險因素。

2 烏司他丁的作用機理

2.1 理化性質(zhì) 烏司他丁(UTI)是在人尿液中發(fā)現(xiàn)的蛋白酶抑制劑，分子量約67 KDa，是典型的Kuniz型蛋白酶抑制劑，具有兩個活性功能區(qū)，均有很廣的抑酶譜，且不完全重疊。UTI能抑制多種水解酶的活性，減輕水解酶對組織器官的損害，并可以穩(wěn)定溶酶體膜、清除氧自由基、調(diào)控炎性介質(zhì)釋放，改善手術后免疫功能下降及代謝異常，防止術后的內(nèi)臟器官與細胞損傷;改善休克時的循環(huán)狀態(tài)，維持內(nèi)源性血管活性物質(zhì)的動態(tài)平衡，改善重要臟器灌流。

2.2 對酶活性的抑制 UTI可抑制胰酶活性，減少胰液的分泌量和降低胰酶的濃度，從而降低高淀粉酶血癥和胰腺炎的發(fā)生［29］。有臨床研究將患者分為兩組，實驗組于ERCP術前及術后給予UTI靜滴，對照組未用藥物，結果表明UTI組患者ERCP術后4 h、12 h、24 h及48 h血、尿淀粉酶低于對照組相同時間段的值［30］。胰蛋白酶原激活肽(TAP)為胰蛋白酶原激活時釋放出的多肽，TAP變化可直接反映胰蛋白酶原激活的程度。近些年有人提出可用測定TAP的值來反映胰蛋白酶原的活化，并通過它來反映胰腺炎的發(fā)生率。有動物實驗將實驗犬造模后給予UTI治療，TAP水平治療組低于未治療組，表明UTI可抑制胰酶的激活，從而減少胰酶對胰腺的自身消化，保護胰腺組織。

2.3 調(diào)節(jié)炎性細胞因子 UTI可以抑制炎性細胞因子的釋放，從而減輕胰腺炎后全身性炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)。目前研究認為，胰腺炎病程中炎性細胞因子的過度釋放在胰腺炎病程中發(fā)揮著重要作用。PEP時胰腺微循環(huán)障礙可刺激粒細胞、巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞釋放IL-6、IL-8、TNF-α 等細胞因子，刺激炎癥細胞趨化，促進中性粒細胞脫顆粒，釋放彈性蛋白酶，進一步加重胰腺局部組織損傷;細胞因子進入血循環(huán)后，又通過瀑布樣級聯(lián)反應生成大量炎性細胞因子，產(chǎn)生全身效應，進而進展成系統(tǒng)性炎癥反應綜合征。2009年的一項研究對52例急性胰腺炎患者給予10萬U靜脈滴注，2次/d，共5 d，發(fā)現(xiàn)治療組患者血清 IL-6、IL-8及 TNF-α 下降速度明顯快于未治療組患者，痊愈率為65.4%，明顯高于對照組的34.6%;痊愈率+顯效率為92.3%，明顯高于對照組的76.9%［31］。有研究者用UTI區(qū)域灌注的方法對大鼠進行實驗，所得的結論也證明了其對炎癥細胞因子的抑制作用［32］，并可降低一些重癥胰腺炎患者SIRS的發(fā)生率［33］。

2.4 穩(wěn)定溶酶體 UTI分子中還具有與細胞膜受體結合的位點，加上第10位絲氨酸上帶負電荷的硫酸軟骨素糖鏈，使其表現(xiàn)出穩(wěn)定細胞膜和溶酶體膜的生理功能，并可清除氧自由基、改善微循環(huán)，減輕胰腺炎急性循環(huán)障礙［34］。

3 UTI在PEP中的應用現(xiàn)狀及展望

UTI來源于人體，無免疫原性，安全性高，最早應用于治療急性胰腺炎。日本一項以加貝酯為對照的多中心雙盲試驗顯示，UTI組整體改善率和有效率均高于對照組［34］。Tsujino等研究也表明UTI可有效預防PEP發(fā)生。在ERCP術前10 min靜脈滴注15萬U，實驗組 PEP 發(fā)生率顯著降低(2.9%vs 7.4%)［35］。在北京、廣州、南京等7家醫(yī)院進行的UTI治療急性胰腺炎的多中心臨床試驗結果同樣證實了其治療胰腺炎的安全性和有效性［34］。也有研究表明UTI對PEP的預防作用并不明顯，導致這種研究結果差異的原因可能為前期研究的樣本數(shù)量不足，另一個原因是兩研究中UTI的用法及用量不同［36］。目前臨床上常用的給藥方法是UTI 20～30萬U/d，溶于5%葡萄糖溶液500 mL中，分2～3次，靜脈滴注，每次滴注時間為1～2 h，并根據(jù)臨床癥狀和酶學結果適當增減劑量及治療時間。也有將該藥10萬U術前靜脈滴注以起到更好的預防作用。大量臨床實驗及資料顯示，此給藥方法可降低PEP發(fā)生率，緩解癥狀，縮短血、尿淀粉酶值、白細胞數(shù)及影像學等從異?；謴偷秸Ｋ钑r間，改善患者全身狀態(tài)［30，37］。

有人指出，在正常情況下胰腺組織的供血量僅占心輸出量的0.8%左右，血胰屏障的存在，加之PEP時局部微循環(huán)障礙，因此在PEP發(fā)生的即刻或早期，藥物并不能夠在一線組織中達到理想的治療濃度。而要提高局部血藥濃度就必須提高靜脈給藥的劑量和次數(shù)，這樣又會增加藥物副作用。有人提出可用區(qū)域動脈灌注方式給藥，迅速提高并維持胰腺組織藥物濃度，延長藥物作用時間。此方法外周血藥濃度并不增加，提高療效又減少了藥物的副作用。有動物實驗結果［38］表明，早期區(qū)域動脈灌注UTI對急性胰腺炎具有良好的治療作用，且效果優(yōu)于外周靜脈應用。另有研究者用含UTI的造影劑治療胰腺炎，結果顯示此方法是一個新的安全有效的診斷性治療方法。ERCP引起的胰腺損傷通常在術中或術后即刻發(fā)生，UTI具有半衰期短、抑酶活性強的優(yōu)勢，ERCP術中胰管內(nèi)注射UTI可以對于插管導致胰液排流不暢引起的胰腺炎，以及造影劑損傷胰腺的早期發(fā)揮一定的抑制作用，減輕胰腺的自身消化，從源頭上保護胰腺組織。此方法為ERCP本身的步驟之一，操作簡單，并發(fā)癥少，且改善了之前傳統(tǒng)方法的治療滯后性，對于ERCP術后胰腺炎的臨床預防和治療有著良好的前景。

綜上所述，烏司他丁是預防及治療PEP安全有效的藥物，靜脈途徑給藥的預防作用已得到廣泛認可，區(qū)域動脈灌注途徑以及ERCP術中胰管內(nèi)注入的方式則可以更早期更直接的起到預防作用，具有良好的臨床應用前景。

［1］Peel AL，Hermon-Taylor J，Ritchie HD.Technique of transduodenal exploration of the common bile duct.Duodenoscopic appearances after biliary sphincterotomy［J］.Ann R Coll Surg Engl，1974，55(5):236-244.

［2］Vandervoort J，Soetikno RM，Tham TC，et al.Risk factors for complications after performance of ERCP［J］.Gastrointest Endosc，2002，56(5):652-656.

［3］Christensen M，Matzen P，Schulze S，et al.Complications of ERCP:a prospective study［J］.Gastrointest Endosc，2004，60(5):721-731.

［4］Fogel EL，Eversman D，Jamidar P，et al.Sphincter of Oddi dysfunction:pancreaticobiliary sphincterotomy with pancreatic stent placement has a lower rate of pancreatitis than biliary sphincterotomy alone［J］.Endoscopy，2002，34(4):280-285.

［5］Silviera ML，Seamon MJ，Porshinsky B，et al.Complications related to endoscopic retrograde cholangiopancreatography:a comprehensive clinical review［J］.Gastrointes Liver Dis，2009，18(1):73-82.

［6］Wang P，Li ZS，Liu F，et al.Risk factors for ERCP-related complications:a prospective multicenter study［J］.Am J Gastroenterol，2009，104(1):31-40.

［7］Testoni PA，Bagnolo F，Caporuscio S，et al.Serum amylase measured four hours after endoscopic sphincterotomy is a reliable predictor of postprocedure pancreatitis［J］.Am J Gastroenterol，1999，94(5):1235-1241.

［8］Testoni PA，Bagnolo F.Pain at 24 hours associated with amylase levels greater than 5 times the upper normal limit as the most reliable indicator of post-ERCP pancreatitis［J］.Gastrointest Endosc，2001，53(1):33-39.

［9］Testoni PA，Bagnolo F，Natale C，et al.Incidence of post-endoscopic retrograde-cholangiopancreatography/sphincterotomy pancreatitis depends upon definition criteria［J］.Dig Liver Dis，2000，32(5):412-418.

［10］De Palma GD，Catanzano C.Use of corticosteriods in the prevention of post-ERCP pancreatitis:results of a controlled prospective study［J］.Am J Gastroenterol，1999，94(4):982-985.

［11］Sherman S，Hawes RH，Rathgaber SW，et al.Post-ERCP pancreatitis:randomized，prospective study comparing a low-and high-osmolality contrast agent［J］.Gastrointest Endosc，1994，40(4):422-427.

［12］Masci E，Toti G，Mariani A，et al.Complications of diagnostic and therapeutic ERCP:a prospective multicenter study［J］.Am J Gastroenterol，2001，96(2):417-423.

［13］Bradley EL 3rd.A clinically based classification system for acute pancreatitis.Summary of the international symposium on acute pancreatitis［J］.1993，128(5):586-590.

［14］Bhatia V，Garg PK，Tandon RK，et al.Endoscopic retrograde cholangiopancreatography-induced acute pancreatitis often has a benign outcome［J］.Clin Gastroenterol，2006，40(8):726-731.

［15］Chen CC，Wang SS，Lu RH，et al.Early changes of serum proinflammatory and anti-inflammatory cytokines after endoscopic retrograde cholangiopancreatography［J］.Pancreas，2003，26(4):375-380.

［16］Pezzilli R，Romboli E，Campana D，et al.Mechanisms involved in the onset of post-ERCP pancreatitis［J］.JOP，2002，3(6):162-168.

［17］Xu XQ，Zhang WJ，Li ZS.Post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis［J］.Chin J Pancreatol，2003，3(4):243-247.許曉倩，張文俊，李兆申.ERCP術后胰腺炎［J］.胰腺病學，2003，3(4):243-247.

［18］Banks PA，F(xiàn)reeman ML.Practice guidelines in acute pancreatitis［J］.Am J Gastroenterol，2006，101(10):2379-2400.

［19］Kilciler G，Musabak U，Bagci S，et al.Do the changes in the serum levels of IL-2，IL-4，TNF alpha，and IL-6 reflect the inflammatory activity in the patients with post-ERCP pancreatitis?［J］.Clin Dev Immunol，2008:481560.

［20］Demols A，Deviere J.New frontiers in the pharmacologicalprevention of post-ERCP pancreatitis:the cytokines［J］.JOP，2003，4(1):49-57.

［21］Freeman ML，DiSario JA，Nelson DB，et al.Risk factors for post ERCP pancreatitis:a prospectivet muhicenter study［J］.Gastrointest Endosc，2001，54(4):425-434.

［22］Lella F，Bagnolo F，Colombo E，et al.A simple way of avoiding post-ERCP pancreatitis ［J］.Gastrointest Endosc，2004，59(7):830-834.

［23］Wang P，Li ZS，Liu F，et al.Risk factors for ERCP-related complications:aprospective multicenter study ［J］.Am J Gastroenterol，2009，104(1):31-40.

［24］Andriulli A，Solmi L，Loperfido S，et al.Prophylaxis of ERCP-related pancreatitis:a randomized，controlled trial of somatostatin and gabexate mesylate ［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2004，2(8):713-718.

［25］Cheon YK，Cho KB，Watkins JL，et al.Frequency and severity of post-ERCP pancreatitis correlated with extent of pancreatic ductal opacification［J］.Gastrointest Endosc，2007，65(3):385-393.

［26］George S，Kulkarni AA，Stevens G，et al.Role of osmolality of contrast media in the development of post-ERCP pancreatitis:a metanalysis［J］.Dig Dis Sci，2004，49(3):503-508.

［27］Barkin JS，Casal GL，Reiner DK，et al.A comparative study of contrast agents for endoscopic retrograde pancreatography［J］.Am J Gastroenterol，1991，86(10):1437-1441.

［28］Kapral C，Duller C，Wewalka F，et al.Case volume and outcome of endoscopic retrograde cholangiopancreatography:results of a nationwide Austrian benchmarking project［J］.Endoscopy，2008，40(8):625-630.

［29］Gong P，Wang ZY，Tai PJ，et al.Prevention and treatment for post-ERCP pancreatitis［J］.Journal of Hepatobiliary Surgery，2004，12(2):101-103.鞏鵬，王忠裕，邰鵬鈞，等.ERCP術后胰腺炎的防治［J］.肝膽外科雜志，2004，12(2):101-103.

［30］Chen XX，Huang XY，Zhao ZQ.Clinical study on ulinastatin in ERCP injectivity pancreatitis［J］.Jiangsu Medical Journal，2002，28(7):519-520.陳曉星，黃霞玥，趙志泉.烏司他丁預防ERCP注射性胰腺炎的臨床研究［J］.江蘇醫(yī)藥雜志，2002，28(7):519-520.

［31］Xie ZM，Lou WD，Li ZM.Effect of ulinastatin on inflammatory cytokine in the acute pancreatitis［J］.Chin J Postgrad Med，2009，532(31):55-57.謝紫明，婁衛(wèi)東，李趙梅.烏司他丁對急性胰腺炎患者炎性細胞因子的調(diào)節(jié)作用［J］.中國醫(yī)師進修雜志，2009，532(31):55-57.

［32］Du WD，Shen DM，Yuan ZR，et al.Regional intra-arterial infusion with UTI for treatment of acute hemorrhagic necrotizing pancreatitis in rats［J］.Chin J Exp Surg，2004，21(12):1479-1481.杜衛(wèi)東，沈達明，袁祖榮，等.烏司他丁區(qū)域動脈灌注治療急性出血壞死性胰腺炎的研究［J］.中華實驗外科雜志，2004，21(12):1479-1481.

［33］Zhu ZJ，You WX，Chen Y.Clinical study of ulinastatin on the treatment of systemic inflammatory response syndrome in severe acute pancreatitis［J］.Chin J Postgrad Med，2009，32(4):29-31.朱志軍，游偉星，陳毅.烏司他丁治療重癥急性胰腺炎系統(tǒng)性炎癥反應綜合征的臨床研究［J］.中國醫(yī)師進修雜志，2009，32(4):29-31.

［34］Zeng WH，Bai GQ.Research progress of ulinastatin［J］.Chin J Hepatobil Surg，2001，7(1):51-54.曾文紅，白國強.烏司他丁研究進展［J］.中華肝膽外科雜志，2001，7(1):51-54.

［35］Jin HW，Wu TQ，Chen L，et al.The progress in prevention of post-ERCP pancreatitis［C］.The 6th Chengdu Military Area Digestive Medicine Academic Conference proceedings，2007，11.金宏偉，鄔剃全，陳陵，等.ERCP術后胰腺炎的預防進展［C］.第六屆成都軍區(qū)消化內(nèi)科學木大會論文匯編，2007，11.

［36］Zhang ZF，Yang N，Zhao G，et al.Preventive effect of ulinastatin and gabexate mesylate on post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis［J］.Chin Med J(Engl)，2010，123(18):2600-2606.

［37］Guo B，Shi ZG.Clinical observation of the prevention of ulinastatin and octreotide in treatment of hyperanylasemia and pancreatitis after therapeutic ERCP［J］.National Medical Frontiers of China，2011，6(1):43-45.郭變，石自剛.烏司他丁、奧曲肽對治療性ERCP術后高淀粉酶血癥和胰腺炎預防的臨床觀察［J］.中國醫(yī)療前沿，2011，6(1):43-45.

［38］Zhu YF，Zhang QY，Zhou MT，et al.The mechanism of regional intraarterial infusion of ulinastatin for acute hemorrhagic necotizing pancreatitis［J］.The Journal of Practical Medicine，2010，26(9):1524-1527.朱椰凡，張啟瑜，周蒙滔，等.區(qū)域動脈灌注烏司他丁治療犬急性出血壞死性胰腺炎的機制［J］.實用醫(yī)學雜志，2010，26(9):1524-1527.