氟喹諾酮類藥物致跟腱損傷*

康慶偉

(天津市南開醫院，天津 300100)

氟喹諾酮類藥物因其抗菌作用強和抗菌譜廣臨床應用廣泛。但其引起的自發性跟腱損傷(包括跟腱炎和跟鍵斷裂)，雖然其發生率很低，但后果嚴重，因此應引起臨床醫生和患者的重視，尤其是老年人、合并使用激素和利尿劑以及腎功能減退者。

1 跟腱損傷涉及的氟喹諾酮類藥物

國內外的文獻報道幾乎涉及到所有上市的氟喹諾酮類藥物，包括左氧氟沙星、氧氟沙星、洛美沙星、環丙沙星、莫西沙星和甲磺酸培氟沙星等。在使用氟喹諾酮類藥物與跟腱斷裂關系的研究中，對初次及再次就診的47萬名患者進行調查，第一次使用氟喹諾酮類藥物的患者發生跟腱斷裂為2.8萬名，使用氟喹諾酮類藥物的人群中跟腱斷裂的發生率較背景人群高3倍［1］。至2002年12月，澳大利亞藥物不良反應顧問委員會(ADRAC)已收到112例與氟喹諾酮藥物相關的肌腱損傷，其中30例為跟腱斷裂［2］。

1.1 左氧氟沙星 左氧氟沙星致跟腱損傷臨床報道較多，應引起做夠重視。黃愛芳［3］報道了1例39歲女性患者，診斷為腹瀉。患者在此次發病過程中，共用左克(左氧氟沙星)注射液1次0.4 g，利復星(甲磺酸左氧氟沙星)注射液1次0.4 g，利復星片2次共0.4 g及維生素B6、15%氯化鉀、654－2等注射液，并服思密達、乳酸菌素片口服藥。第3日下午，患者左跟腱處疼痛較劇烈，以致于不能行走，遂于第5日日就診于北京協和醫院，診斷為“可疑左跟腱自發部分斷裂”，跛行持續約1個月后，才能勉強正常行走，其間跟腱斷開的兩個斷端處仍不時疼痛，患者的工作與生活受到嚴重影響。結合患者的用藥情況，考慮此次左側跟腱斷裂與左克、利復星一類含左氧氟沙星藥有關。

徐運奎［4］報道，62歲女性患者，因外傷眼部感染入院治療。入院查體健康，給予氧氟沙星100 ml靜脈滴注，Bid。7 d后癥狀控制停藥。但家屬及醫護人員發現其行走時左下肢跛行。持續1周后恢復正常。2周后患者因原外傷眼復感染再次入院，給予上次同廠家同批號氧氟沙星100ml靜脈滴注，Bid。7 d后，再次發現患者左下肢跛行。檢查左下肢無壓痛，X光檢查正常。考慮為藥物所致，遂停藥觀察，2周后恢復正常。本例患者既往無腿部疾患，2次使用氧氟沙星后均出現跛行癥狀，停藥1～2周后，又恢復正常。故考慮跛行為由氧氟沙星所致。其機理尚不清楚，應引起臨床醫生注意。

夏明波［5］報道，43歲女性患者，因急性膀胱炎給予左氧氟沙星氯化鈉注射液0.2 g，靜脈注射，2次/d，6 d，用藥至第5日天后雙足跟腱部疼痛，行走疼痛加重，立即停藥觀察。1個月之后癥狀消失。0.5年后因感染再次靜點左氧氟沙星氯化鈉注射液，3 d后又出現上述癥狀，且較前為甚。查體健，無其類似病史，沒有骨刺及外傷史，3個月不緩解，即予同息痛、利多卡因局部注射，1周1次，3次治愈。

胥德政［6］報道，38歲男性患者，因右足跟部疼痛2 d入院。患者3 d前因“上呼吸道感染”在當地診所就診，給予乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液0.4 g，靜脈滴注，1次/d。治療第2日患者感覺右足跟部疼痛，第3日癥狀加重來院就診。查體體溫、血壓、心率等均正常。右足跟腱處壓痛(+)，無明顯紅腫。考慮為左氧氟沙星所致無菌性跟腱炎，即停用左氧氟沙星，囑患者絕對臥床休息，應用呋塞米促進藥物排泄，氫化可的松脫敏、抗炎，跟腱部疼痛1周后消失。楊建國等［7－9］也報道了4例左氧氟沙星致跟健炎，周軍等［10］報道了左氧氟沙星致跟腱炎并高熱1例。

1.2 甲磺酸培氟沙星 郭光翠［11］報道，男性患者56歲，診斷為急性細菌性痢疾1 d入院，入院后予以甲磺酸培氟沙星葡萄糖注射液100 ml，每日1次靜脈滴注，入院第3日患者在輸入甲磺酸培氟沙星葡萄糖注射液約20 min后出現發熱，T 37.5℃，未做何特殊處理。10 min后患者突然出現雙踝關節部疼痛，沿跟腱走向出現一長約8 cm長條狀紅腫帶。查體:T 38.5℃，P 110次/min，雙側跟腱處輕微紅腫、壓痛(+)。即停用甲磺酸培氟沙星葡萄糖注射液，踝關節局部絕對制動休息，同時應用呋噻米促進藥物排泄、口服非類固醇抗炎藥物、局部按摩等綜合治療。5 d后跟腱部紅腫疼痛漸消退，體溫恢復正常。本例使用甲磺酸培氟沙星葡萄糖注射液后出現雙踝關節部疼痛，局部壓痛、紅腫，停藥臥床休息5 d，癥狀消失，考慮為甲磺酸培氟沙星引起的急性跟腱炎。

1.3 環丙沙星 蔡麗丹等［12］報道，34歲男性患者，因雙跟腱部酸脹伴陣發性刺痛3 d入院。4 d前患者因上呼吸道感染，自服環丙沙星片500 mg，2次/d，次日上午患者右側跟腱部突發針刺樣劇烈疼痛，無小腿后部肌肉牽扯和攣縮樣感，疼痛約持續2 min后自行緩解，緩解后跟腱部酸脹明顯，腳跟著地時加重，此后上述癥狀多次出現，并發展至對側跟腱部。發作間歇時間無明顯規律性，每次疼痛持續約2～3 min可自行緩解，自貼傷濕止痛膏治療，效果不佳。0.5 h前，癥狀再次出現，急診收住院。查體雙小腿跟腱部輕壓痛，余未見異常。請外科醫生會診后確診為跟腱炎。囑患者停服環丙沙星，改服頭孢氨芐，1 d后跟腱部針刺樣疼痛未再復發。

1.4 洛美沙星 李斯達等［13］報道，84歲女性患者，因肺部感染入院。使用鹽酸洛美沙星葡萄糖注射液靜脈滴注，其他藥物有生脈注射液、注射用頭孢哌酮鈉等。第5日傍晚下床時發現右跟腱下部有疼痛感，晚上加劇，用扶他林外涂，無明顯效果且出現腫脹。第6日停用洛美沙星并請骨科會診，檢查發現右跟腱下部外側有明顯腫脹和觸痛，未摸及缺損，診斷為右跟腱損傷，原因待查，繼續用扶他林外涂，并注意觀察病情變化。第9日無壓痛，腫脹消退，患者出院。曹雅琴等［14］報道了洛美沙星致1例46歲女性患者跟腱損傷。

1.5 莫西沙星 毛梓源［15］報道，慢性阻塞性肺疾病50例，其中25人服用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，另外25人未服用該藥，其余治療方法相同。所有人均無肌肉無力及肌腱損傷病史。另外，服用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液患者中8例同時應用激素，11例同時應用利尿劑，觀察其不良反應。結果應用莫西沙星后發現14人出現肌腱斷裂、足痛、跟腱炎及雙下肢無力等癥狀，停藥后反應未消失，不良反應率為56%。未應用莫西沙星則無此不良反應。出現的14例不良反應病例，其中2人因慢性阻塞性肺疾病，治療無效死亡。尸檢結果發現，2人兩個跟腱均有不同程度損傷，還發現同時應用激素及利尿劑后，足痛加重，有患者夜間發病因足痛而驚醒，足部產生持續性疼痛，活動時加劇。

2 高危因素及原因

2.1 高危因素 一項研究［16］，根據健康保險索賠記錄，確診947例跟腱斷裂病例，這些病例在過去的6個月內服氟喹諾酮類藥物的比例較高，氟喹諾酮藥物的蓄積與跟腱斷裂密切相關。其他危險因素包括:外傷、男性、注射皮質激素、肥胖、風濕性關節炎、皮膚或軟組織感染、口服皮質激素和合用其他抗生素。

Filippucci［17］報道，一位67 歲男性患者，主訴雙側足跟痛5 d，有郝－伯二氏病，5 mg/d潑尼松，因急性呼吸道感染口服左氧氟沙星(500 mg/d)10 d，第8日開始雙側足跟痛，否認外傷史，觸診跟腱有明顯觸痛。超聲所見:彌散性增厚，喪失纖維特性回聲，邊界模糊，雙側跟腱部分撕裂。本例提示，進行激素治療的老年患者，應注意考慮使用氟喹諾酮類藥物的風險。

Maurin［18］報道，一位72歲透析女性患者，患有胰島素依賴性糖尿病，因慢性阻塞性肺病長期服用潑尼松龍，因急性支氣管炎服用左氧氟沙星1周(首日500 mg，以后每日125 mg)，左氧氟沙星治療結束的第2日，患者發現有足跟繼續牽引痛，局部使用雙氯芬酸乳膏后減輕，右足后動受限。12 d后在正常行走時突然右小腿劇痛，跖屈消失。觸診右小腿柔軟，跟腱中間可觸及明顯裂隙。湯普森試驗陽性，患者不能用右足站立。超聲發現右跟腱不連續。診斷為氟喹諾酮類藥物引起的自發跟腱斷裂。提示我們:年齡大于60歲，長期應用糖皮質激素及腎功能不全者，若與氟喹諾酮類藥物聯用，發生跟腱損傷的幾率較大。

毛梓源的［15］報道提示，莫西沙星與激素及利尿劑合用，加重病人上述跟腱斷裂等不良反應癥狀。有報道［19］，鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液與速尿存在配伍禁忌，本文結果也顯示莫西沙星與激素及利尿劑合用，加重病人上述跟腱斷裂等不良反應癥狀，

2.2 原因 為考察吉米沙星對未成年斯普拉－道來(氏)大鼠跟腱的影響，口腔插管給藥連續5 d，出生后4周開始，給藥劑量600 mg/kg，氧氟沙星及環丙沙星作對照，跟腱樣本用電子顯微鏡分析。與空白組比較，吉米沙星、氧氟沙星及環丙沙星組的跟腱均有超微結構的改變［20］，表明氟喹諾酮類藥物可以破壞跟腱細胞結構。

氟喹諾酮類藥物除了可以破壞跟腱細胞結構外，還可以影響跟腱蛋白的合成，而缺鎂可導致氟喹諾酮類藥物誘發跟腱毒性［21］。

醫生用藥時，應囑咐病人仔細閱讀藥品說明書，并告知可能發生的不良反應。病人在用藥期間也要注意，發現跟腱處有異常時，及時就醫，限制患肢運動，多飲水，加速藥物的排泄，可能有利于恢復。

目前正在研發的藥物應盡量在結構設計上根據已知構效關系使藥理活性最優化、不良反應最小化，從而使氟喹諾酮類抗菌藥的新舊更替更加可行，研發出高效低毒的新一代氟喹諾酮類藥物。同時，對各種不良反應的機制應深入研究，以期助于氟喹諾酮類抗菌藥的合理應用和有效開發。

1 Sode JN.Use of fluroquinolone and risk of achilles tendon rupture:a population － based cohort study.Eur JClin Pharmacol，2007，63(5):499

2 邊吉.氟喹諾酮類致肌腱損傷.藥物不良反應雜志.2004，2:137

3 黃愛芳.左氧氟沙星致可疑跟腱斷裂1例.中國冶金工業醫學雜志，2007，24(5):529

4 徐運奎.氧氟沙星致跛行1例.淮海醫藥，2004，22(3):183

5 夏明波，董劍.靜脈點滴左氧氟沙星氯化鈉注射液致跟腱炎1例.實用醫學雜志，2009，25(16):2676

6 胥德政.左氧氟沙星致跟腱炎一例并左氧氟沙星不良反應文獻復習.中國療養醫學，2011，20(3):251

7 楊建國.左氧氟沙星致跟腱炎2例.醫藥導報，2005，24(9):801

8 魏艷榮.左氧氟沙星致無菌性跟健炎1例.中華護理雜志，2006，41(5):480

9 孫永利，，趙金榮..左氧氟沙星致跟腱炎1例.臨床軍醫雜志.2004，32(2):44

10 周軍，段福貞，王金志.左氧氟沙星致跟腱炎并高熱藥物不良反應雜志，2003，6:407

11 郭光翠，余海生.甲磺酸培氟沙星葡萄糖注射液致急性跟腱炎1例分析.中國誤診學雜志，2009，9(30):7538

12 蔡麗丹，楊晶晶，添柏友.口服環丙沙星致跟腱炎1例.華北國防醫藥，2004，16(6):41

13 李斯達，邱文斌..洛美沙星致跟腱損傷!例.中國藥物應用與監測，2005，1:35

14 曹雅琴，陳奏先.洛美沙星不良反應分析研究.中國醫藥導報，2008，5(25):115

15 毛梓源，劉琳，趙琦，于海英.莫西沙星致肌腱斷裂不良反應觀察.黑龍江醫藥，2009，22(3):389

16 Seeger JD.Achilles tendon rupture and its association with fluoroquinolone antibiotics and other potential risk factors in amanaged care popu-lation".Pharmacoepidemiol Drug Saf，2006，15(11):784

17 Filippucci E，Farina A.Levofloxacin－induced bilateral rupture of the Achilles tendon:clinical and sonographic findings.Reumatismo，2003，55(4):267

18 Maurin N.Fluoroquinolone－induced Achilles tendon rupture.Dtsch Med Wochenschr，2008，133(6):241

19 胡可純.鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液與速尿存在配伍禁忌.護理學報，2008，15(10):7

20 Bae C S.Ultrastructural changes of the gemifloxacin on Achilles tendon in immature rats:comparison with those of ciproxacin and ofloxacin.Basic Clin Pharmacol Toxicol，2006，98(4):406

21 繳萬里.氟喹諾酮類抗菌藥物與跟腱損傷.山東醫藥，2009，49(29):113