精氨酸加壓素受體拮抗劑的研究進展*

楊 洋，楊 妙

(天津醫科大學總醫院，天津 300052)

精氨酸加壓素(AVP)的生理作用是通過與加壓素受體結合而產生的。AVP 受體屬于G 蛋白耦聯受體，有3 種亞型:V1a 受體(V1aR)、V1b 受體(V1bR)和V2受體(V2R)，其在體內的分布和信號傳導的機制均不同［1］。V1aR 分布于血管平滑肌細胞、血小板、肝細胞和子宮肌層，通過激活磷脂酶C 增加細胞內Ca2+濃度，導致血管收縮、血小板聚集、肝糖原分解及子宮收縮，增加心臟后負荷及心肌肥厚;V1bR 分布于垂體前葉，介導ACTH 釋放;V2R 分布于腎臟集合管細胞的基底側膜，通過激活蛋白激酶A(PKA)使位于細胞內囊泡中已形成的水孔蛋白-2(AQP-2)磷酸化并使其插入集合管細胞頂膜，從而調節集合管對水的通透性。V2R 還在血管內皮及血管平滑肌細胞表達，可誘導血管性血友病第Ⅷ因子的釋放及介導血管擴張效應。AVP 受體拮抗劑能特異性拮抗AVP 與受體的結合，從而拮抗AVP 的升壓和抗利尿等生理作用。本文分別介紹3 種亞型的AVP 受體拮抗劑。

1 V1aR 拮抗劑

瑞考伐普坦(relcovaptan，SR -49059)是一種強效的動物和人體平滑肌VlaR 拮抗劑［2］，并且已經在多項Ⅱ期臨床試驗中得到驗證。瑞考伐普坦對雷諾病［3］、痛經［4］及產婦早產［5］患者有一定的療效。YM -218是日本山之內公司在2005 年發現的另一個VlaR 拮抗劑［6］，對小鼠肝細胞的Ki值為0.50 nmol/L。其進一步的藥理研究還在進行中。OPC -21268 的開發早于瑞考伐普坦，但其在患者中僅表現微弱的受體拮抗作用，在非依賴性腎上腺皮質大結節增生癥患者中給予此藥物治療，數日之內可使患者的皮質醇濃度降低。

2 V1bR 拮抗劑

AVP 的神經元投射至邊緣系統以及AVP 受體在隔核和海馬中有分布的發現，讓人們猜想AVP 可能有調控情緒反應的作用。加壓素V1b 受體參與調解動物的焦慮行為［7］。SSR-149415 是一種強效、選擇性、口服有效的非肽類VlbR 拮抗劑［8］。Griebel 等［9］在一系列小鼠和大鼠模型中用SSR -149415 進行了實驗，發現其確實有很好的抗焦慮和抗抑郁的作用。在經典的焦慮癥模型中，如上升迷宮和光暗測試中，SSR -149415 的效果比傳統的藥物西地泮差，但在損傷壓力下，例如將小鼠放置在已有領主的小鼠籠子中，這會導致小鼠產生比上升迷宮更大的焦慮，SSR -149415 則表現出了明顯的抗焦慮作用。Griebel 等認為，SSR -149415 對創傷壓力下的焦慮癥可能更有效。

3 V2R 拮抗劑

低鈉血癥是充血性心衰、肝硬化等疾病的常見并發癥。以心衰(CHF)為例，CHF 發生時可伴有交感神經系統、腎素-血管緊張素-醛固酮系統以及加壓素系統的激活，使血漿中AVP 水平明顯升高。AVP 分泌的增加可導致血管收縮、左室重構和水鈉潴留，這些作用可增加前、后負荷，引起低鈉血癥，使病情進一步惡化［10］。AVP-V2 受體拮抗劑能促進無電解質的水排泄，能有效地改善低鈉血癥患者的血鈉濃度，是一類非常有前景的藥物。目前，已經發現的多種AVP -V2R拮抗劑，但對受體作用的選擇性不同。

3.1 選擇性V2R 拮抗劑

3.1.1 托伐普坦(tolvaptan，OPC-41061) 由日本大冢制藥公司研制，于2009 年6 月首次在美國上市，同年10 月在英國上市［11］。一項托伐普坦在多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中［12］，研究者評估正常容量或高容量性低鈉血癥患者托伐普坦的療效。患者被隨機分配到安慰劑組(223 例)或托伐普坦(每日15 mg)組(225 例)，根據血清鈉水平，托伐普坦組劑量可增至30 mg/d 或60 mg/d，結果在第4 日和第30 日，托伐普坦組較安慰劑組血清鈉濃度均有所增加(P ＜0.01)，提示正常容量或高容量性低鈉血癥患者，給予托伐普坦能有效提高第4 日和第30 日血清鈉濃度。在北美、南美和歐洲進行的兩個相同的前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，評價了在心衰標準治療的基礎上加用托伐普坦對住院心力衰竭患者的短期效應，結果每日30 mg 的托伐普坦對左室射血分數、左室收縮末期和舒張末期的血容量沒有明顯改變。與安慰劑比較，在心衰標準治療的基礎上加用托伐普坦能降低病死率和心衰惡化率，而且無嚴重不良事件發生［13］。

3.1.2 利希普坦(lixivaptan，VPA -985) 是近來新合成的選擇性的AVP 的V2 受體拮抗劑，研究表明，其在CHF 伴發低鈉血癥的治療中有上乘表現。Abraham等［14］將42 名心功能輕至中度需要利尿的CHF 患者，進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，首日即予以不同劑量的利希普坦(10 ～400 mg)或安慰劑，隨后進行4 h 的液體限制，結果表明與安慰劑組相比，在服用利希普坦4h 后，除了10mg 組，其他劑量都產生了劑量依賴的尿量增加，24 h 內尿量增加安慰劑組為1.8 L，而400 mg 利希普坦組為3. 9 L，兩者具有顯著差別(P ＜0.01)。且伴隨尿量的增加，CHF 患者的無電解質自由水排泄亦明顯增加，在較高劑量時，血清鈉水平顯著增加，整個治療過程中患者的耐受力良好。

3.1.3 沙特普坦(satavaptan，SR -121463) 是由法國賽諾菲-安萬特公司研發的非肽類V2 受體拮抗劑，口服吸收良好，目前用于治療抗利尿激素分泌異常綜合征(SIADH)、充血性心衰、肝硬化、腎病綜合征及尿崩癥等疾病的III 期臨床研究。Ginès P 等［15］進行了一項為期14 d 的多中心、雙盲、隨機對照實驗，研究對象為110 名包括肝硬化、肝腹水和低鈉血癥的患者。實驗分為對照組和治療組，治療組分別給予沙特普坦5 mg、12.5 mg 和25 mg 三個劑量，每個劑量同時聯用螺內酯100 mg，1 次/d;對照組給予螺內酯100 mg，1 次/d。結果，血鈉濃度的升高與體重的減輕相關，在治療結束時，對照組體重的平均改變為+0.49 kg(±4.99)，治療組三個劑量分別為+0.15 kg(±4.23)、-1.59 kg(±4.60)和-1.68 kg(±4.98)(P=0.05)，同時腹圍亦減少。治療組的腹水壓和血清肌酸酐沒有明顯改變。與對照組相比，服用沙特普坦的患者普遍會有口渴癥狀。這項研究表明，在使用利尿劑的同時使用V2 受體拮抗劑，可以有效改善肝硬化和肝腹水患者的低鈉血癥。

3.1.4 RWJ -351647 RWJ -351647 由強生藥物研究中心開發。體外及體內研究顯示，RWJ -351647 是一個有效的、選擇性的口服V2 受體拮抗劑［16］。在鼠和靈長類的動物試驗中，其顯示出持續的排水作用。Gunnet 等［17］研究顯示，RWJ-351647 在水潴留的疾病中是一個有效的排水劑，RWJ -351647 與克隆的人體V2 和V1a 受體H -AVP 鍵合，Ki值分別為1 nmol/L和24 nmol/L;試驗中采用轉染的HEK293 細胞，在人體及鼠的V2 受體細胞表達，結果顯示，RWJ -351647可抑制AVP 介導的cAMP 的蓄積，Ki值分別為3 mmol/L 和6 mmol/L;RWJ -351647 在受體結合試驗中顯示出選擇性，其對克隆的人體V1b 受體、催產素受體和人體血小板V1a 受體僅有弱的抑制活性，且對這幾種受體均無激動作用;在對鼠的藥代動力學研究中顯示，單劑量口服給藥，RWJ-351647 的生物利用度為41.9%。若每日重復給藥，持續5 d，口服生物利用度為43.9%，且化合物的血漿峰濃度和清除率不變。在有效性研究中，對鼠和短尾猴分別小劑量口服給藥0.1 mg/kg、1.0 mg/kg RWJ -351647，即可增加排尿量，減少尿滲透壓。靈長類動物多劑量給藥研究中表明，在不增加鈉、鉀排泄的情況下，RWJ-351647 可使動物持續排水超過10 d。

3.2 V1a/V2 非選擇性受體拮抗劑

3.2.1 考尼伐坦(conivaptan，YM -087) 美國FDA于2005 年底批準了阿斯特拉斯制藥公司(Astellas Pharma)的AVP -V1a/V2 非選擇性受體拮抗劑考尼伐坦上市，商品名為Vaprisol，主要用于血容量正常的低鈉血癥(常伴發于抗利尿激素異常分泌綜合征患者、甲狀腺機能減退患者、腎上腺機能減退患者或肺部疾病患者)住院病人的治療，成為這類治療藥中的首個被批準上市的藥物。人和動物實驗均顯示，考尼伐坦給藥后會引起血鈉濃度升高和刺激排尿。考尼伐坦有較強的親和力，可選擇性地與V1a 和V2 受體結合，而與V1b 受體的親和力則極弱，但與其他非肽類血管加壓素拮抗劑一樣，考尼伐坦還具有催產素拮抗劑作用，但作用相對較弱［18］。Potts MB 等［19］對13 名抗利尿激素分泌綜合征(SIADH)的患者用考尼伐坦治療，結果表明患者治療前平均血清鈉濃度為(125. 8 ± 3. 5)mmol/L，服用考尼伐坦12 h 和24 h 后，血清鈉上升為(132.5 ±5.6)mmol/L(P ＜0.01)和(134.1 ±4.7)mmol/L(P ＜0.01)。增加血清鈉≥6 mmol/L 的平均時間為17.8 h，服用考尼伐坦后有3 例出現無癥狀的高鉀血癥，3 例無癥狀性低血壓，1 例肌酐升高。但這些數據表明考尼伐坦可以安全地用于神經外科SIADH引起的低鈉血癥的治療。

3.2.2 莫扎伐普坦(mozavaptan，OPC -31260) 莫扎伐普坦是由大冢制藥公司在1992 年研發的一個苯氮雜艸卓類衍生物，為第一個非肽類V1a/V2 受體拮抗劑。早期研究認為莫扎伐普坦為V2 受體拮抗劑，近期研究表明，其對V2 和V1a 受體的選擇性指數為10，所以也有人將其歸為V1a/V2 非選擇性受體拮抗劑。體內和體外藥理研究表明，其對人體V1a 受體有輕微的血管抑制作用［20］。Molnár AH 等［21］將CFY 應變的SD 大鼠雙側頸總動脈結扎造成腦缺氧。結扎后6 h，未服用OPC-31260 的老鼠死亡50%，而服用OPC -31260 的老鼠生存率升高。電子顯微鏡檢查顯示，頸動脈結扎后典型的缺血性改變，OPC-31260 治療并沒有顯著減少缺氧大腦皮質，但毛細血管周圍的水腫一定程度減少。頸動脈結扎增加腦部的水-鈉含量，并增強血漿AVP 水平。OPC -31260 給藥后防止加重腦部水-鈉的潴留，這種阻止作用通過應用OPC -31260 使血漿AVP 水平進一步提高。這一結果表明，OPC-31260 可能有效治療缺氧引起的腦水腫。通過對患有異位抗利尿激素綜合征的16 例患者應用加壓素V2 受體拮抗劑莫扎伐普坦臨床效果評估，表明在短期(7 d)藥物的治療后，患者血清鈉濃度由(122.8 ±6.7) mmol/L 增加至(133.3 ±8.3)mmol/L(P =0.002)，且低鈉血癥的癥狀同時得到了改善。因此，莫扎伐普坦2006 年在日本被批準作為罕見病用藥，用于該綜合征的治療，這種藥物還可以減少患者的液體攝入量的限制，從而提高他們的生活質量［22］。

目前，AVP 受體拮抗劑被普遍認可的適應證是等容性及高容量性低鈉血癥。許多研究表明，繼發于心力衰竭或肝硬化的低鈉血癥，除了原發疾病外，低鈉血癥也是導致病死率增高的原因。AVP -V2 受體拮抗劑為低鈉血癥的治療提供了新的希望。此外，AVP -V2 受體拮抗劑在治療多囊腎患者的腎功能衰竭、先天性尿崩癥［23］，以及預防肝硬化腹水形成等方面的研究也在進行中。

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