辛伐他汀治療糖尿病腎病非降脂作用機制研究進展*

孟 沖，任 耘

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病(DM)患者最常見的微血管并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致患者傷殘的主要原因，其發(fā)病機制尚不十分明確。DN主要形態(tài)學(xué)改變是腎小球硬化，直接原因是細胞外基質(zhì)成分的積聚，由此可能產(chǎn)生代謝紊亂、腎小球血流動力學(xué)異常和遺傳易感性等方面的改變，目前尚缺乏有效的防治措施。近年來一些研究顯示辛伐他汀在調(diào)脂治療的同時，還對腎臟起著一定程度的保護作用，且該作用不完全依賴其降脂作用，而與抑制各種生長因子的表達和抑制各種炎性因子等方面有關(guān)。本文就辛伐他汀在抑制生長因子及炎性因子等方面的研究進展做一綜述。

1 抑制生長因子的表達

生長因子是一類具有刺激細胞生長活性的細胞因子，通過與特異的、高親和的細胞膜受體結(jié)合，調(diào)節(jié)細胞生長與其他細胞功能等多效應(yīng)的多肽類物質(zhì)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，DN的進展與多種生長因子有關(guān)。目前研究多集中在血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)［1］、結(jié)締組織生長因子(CTGF)［2-4］及血清轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β1)［4，5］等生長因子。辛伐他汀可抑制這些生長因子的過度表達。

1.1 抑制VEGF的表達 楊光偉等［6］研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀能顯著抑制DM大鼠尿VEGF的排泄，提示辛伐他汀對DM大鼠腎臟的保護作用，可能與其抑制腎臟VEGF過度表達有關(guān)。在體內(nèi)外，辛伐他汀通過抑制Ras活化，調(diào)節(jié)高葡萄糖誘導(dǎo)的VEGF介導(dǎo)的信號通路［7］。

1.2 抑制CTGF的表達 彭華等［8］研究結(jié)果表明，辛伐他汀可同時下調(diào)DN大鼠腎小管間質(zhì)CTGF及βcatenin的表達，降低蛋白尿，保護腎臟功能，提示辛伐他汀可能通過調(diào)節(jié)CTGF和Wnt/β-catenin信號通路的表達，發(fā)揮其延緩腎小管間質(zhì)纖維化的作用。辛伐他汀還可能通過抑制CTGF的表達來減少細胞外基質(zhì)的合成和減少腎間質(zhì)肌成纖維細胞的數(shù)量，從而減輕腎小管間質(zhì)纖維化［9］。

1.3 抑制TGF-β1的表達 王昕等［10］觀察了辛伐他汀對鏈脈霉素(STZ)誘導(dǎo)的DM大鼠早期DN的保護作用，結(jié)果顯示DM對照組尿TGF-β1及蛋白排泄量明顯高于正常對照組，腎重/體重比增高，并出現(xiàn)了腎臟器質(zhì)性損傷，而辛伐他汀則減輕了這種病變，說明辛伐他汀可以延緩DN進展，而且這種作用可能是通過抑制 TGF-β1的分泌實現(xiàn)的。多項臨床研究［11，12］結(jié)果證實，DM患者無論血脂正常與否，經(jīng)辛伐他汀治療后，其尿中TGF-β1水平均較治療前顯著降低，說明辛伐他汀能有效抑制腎皮質(zhì)TGF-β1的表達，說明其腎臟保護作用是獨立于調(diào)脂之外的效應(yīng)。張洪梅等［13］研究進一步證實，DN患者與無腎病患者比較，早期DN組患者血中TGF-β1和CⅣ水平有明顯升高(均P＜0.05)，且與24 h尿白蛋白排泄率(UAER)呈明顯正相關(guān)(P＜0.05)。用辛伐他汀組治療后，患者血中TGF-β1、CⅣ水平及 UAER 明顯降低(P ＜0.05)。說明在早期DN患者的治療中，辛伐他汀能明顯降低血TGF-β1和CⅣ水平，降低尿白蛋白排泄，保護DN患者的腎臟功能，這種保護作用可能與辛伐他汀抑制TGF-β1的產(chǎn)生、改善膠原代謝有關(guān)。

2 抑制炎性因子

DN是一種慢性炎性反應(yīng)過程，目前認為主要是在遺傳易感性基礎(chǔ)上多種炎性因子參與引起的腎臟慢性損傷。已知與腎臟損傷有關(guān)的炎性因子有細胞間黏附因子-1(ICAM-1)［14］、可溶性細胞間黏附分子 -1(sICAM-1)［15］、白介素 -6(IL-6)［16］、白介素 -18(IL-18)［17］、單核細胞趨化因子 -1(MCP-1)［18］、腫瘤壞死因子 - α(TNF- α)［19］、C 反應(yīng)蛋白(CRP)［20］和核因子 κΒ(NF-κB)［21］等，而辛伐他汀對這些炎性因子均有抑制作用。

2.1 抑制ICAM-1和sICAM-1的表達 研究顯示，辛伐他汀調(diào)脂治療后，ICAM-1和IL-1β逐步下降［22］，血清中 sICAM-1 也明顯的降低［23］。錢燕等［24］研究結(jié)果亦表明，給予辛伐他汀治療后，其在改善腎臟損傷的同時，還顯著下調(diào)腎組織高表達的MCP-1和ICAM-1，顯著降低尿單核細胞趨化蛋白-1(UMCP-1)和尿細胞間黏附分子-1(UICAM-1)的排泄。說明辛伐他汀可能部分是通過降低血清中ICAM-1和sICAM-1的水平，抑制炎癥反應(yīng)，機制可能是通過減輕白細胞與腎小球內(nèi)皮細胞的黏附和白細胞的穿越毛細血管壁浸潤到系膜和小管間質(zhì)的過程，來發(fā)揮其抗炎作用的。

2.2 抑制IL-18水平 辛伐他汀可以降低DN患者血清中IL-18的水平，并能減少尿白蛋白的排泄。其確切的可能與其抑制HMG-CoA還原酶抑制多條細胞內(nèi)炎性反應(yīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)，其中，促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路和NF-κB相關(guān)通路抑制直接導(dǎo)致體內(nèi)多種炎癥介質(zhì)的減少，Th細胞功能增強，使體內(nèi)多種抗炎癥介質(zhì)，包括(白介素-4)IL-4，IL-12(白介素-12)表達增強，從而達到抑制炎癥反應(yīng)的目的［25］。

2.3 降低MCP-1水平 經(jīng)辛伐他汀治療后DM患者的MCP-1和sICAM-1明顯降低，而對照組治療前后無明顯變化，提示辛伐他汀對早期DM的腎臟保護作用與其抗炎效應(yīng)，降低MCP-1和sICAM-1作用有關(guān)［26］。賈文杰等［27］研究認為辛伐他汀可能通過降低MyD88依賴的信號通路中TLR4的表達，進而抑制NF-κB轉(zhuǎn)位至細胞核，后者可啟動MCP-1的基因表達，因此其機制可能和腎臟組織TLR4和MCP-1的表達下調(diào)有關(guān)。

2.4 降低TNF-α水平 賈小娟等［28］將雄性Wistar大鼠36只，隨機分為DM組和辛伐他汀干預(yù)組。兩組均應(yīng)用鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)DM大鼠模型，成模3 d后給藥，辛伐他汀干預(yù)組給予辛伐他汀生理鹽水混懸液灌胃，DM組給予等體積生理鹽水灌胃。于實驗的4周、8周和12周每組各取6只大鼠，稱重后取標(biāo)本并進行各指標(biāo)測定。結(jié)果兩組大鼠隨著病程的延長，出現(xiàn)進行性白蛋白尿，腎小球體積增大，血清及腎臟TNF-α各項指標(biāo)DM組較辛伐他汀干預(yù)組顯著升高(P＜0.01)。表明腎臟組織中TNF-α升高與DN發(fā)生顯著相關(guān)，辛伐他汀可降低TNF-α而參與腎臟保護作用。翟小琳等［29］對早期DN在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用辛伐他汀治療，測定血糖、血脂、血肌酐(Scr)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、24 h尿蛋白、尿白蛋白排泄率(UAER)、白介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子(TNF-α)指標(biāo)。結(jié)果與未用辛伐他汀組比較，經(jīng)辛伐他汀治療后除TG、TC、UAER 均明顯降低外，CRP、IL-6、TNF- α 亦降低(P＜0.05)，用辛伐他汀治療前后以上指標(biāo)差異均顯著(P＜0.05)。表明辛伐他汀可通過抗炎癥效應(yīng)減輕尿蛋白，保護腎功能。

2.5 降低IL-6、CRP水平 辛伐他汀在顯著降低血脂水平的同時，還能降低IL-6、TNF-α和CRP，并升高高密度脂蛋白(HDL)，且效應(yīng)呈劑量依賴性［29，30］。于冬青等［31］對血脂正常患者，給予辛伐他汀治療，結(jié)果患者的CRP明顯降低，表明辛伐他汀有獨立于降血脂之外的腎臟保護作用，而通過降低CRP的合成，抑制腎臟內(nèi)的炎癥反應(yīng)可能是其發(fā)揮腎臟保護作用、降低尿白蛋白的作用機制。2011年美國糖尿病協(xié)會(ADA)糖尿病診治指南(ADADM)建議，有明確的心血管病(CVD)的DM患者及沒有CVD，但是年齡超過40歲并有一個以上CVD危險因素者，無論血脂水平如何，都應(yīng)該在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上使用他汀類藥物，以期獲得降血脂以外的血管保護作用。

2.6 抑制核因子κB的表達 轉(zhuǎn)錄因子NF-κB(nuclear factor-κB)是一種多極性基因調(diào)控性能因子，能調(diào)節(jié)多種參與炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)的細胞因子、炎癥介質(zhì)基因(如IL-1，2，6和TNF-α等)的轉(zhuǎn)錄過程。郭麗君等［32］將3組大鼠分為正常對照組、DM組和辛伐他汀治療組，分別于實驗第4、8周末，免疫組織化學(xué)染色檢測腎小球NF-κB的表達。結(jié)果DM組及辛伐他汀治療組NF-κB表達顯著高于正常對照組，但辛伐他汀治療組明顯低于DM組，且腎功能比治療前改善，結(jié)果表明辛伐他汀可通過NF-κB表達下調(diào)，發(fā)揮抗炎和腎臟保護作用。有研究［33］采用辛伐他汀對STZ誘導(dǎo)的T1DM大鼠進行干預(yù)治療，觀察到與同時期的DM組比較，辛伐他汀治療組的大鼠腎臟肥大指數(shù)和尿蛋白定量(24h)減少(P＜0.05)，腎組織NF-κB蛋白和mRNA的表達較DM組顯著降低(P＜0.05)，但上述各項指標(biāo)較正常對照組仍有增高趨勢(P＜0.05)。說明辛伐他汀雖然能減輕腎組織異常病理改變，但仍不能恢復(fù)到正常水平。該研究還提示辛伐他汀可降低腎組織TLR4蛋白和mRNA的表達，說明辛伐他汀可能通過下調(diào)TLR4的表達而降低NF-κB的水平，從而阻斷炎癥反應(yīng)，延緩DM大鼠的腎臟損害。

3 其他

3.1 降低P-選擇素的表達 P-選擇素是血小板活化依賴性顆粒表面膜蛋白(platelet activation dependent granule external membrane protein，PADGEM 或 CD62P)和顆粒膜蛋白(granule membrane protein 140，GMP-140)，是一種相對分子質(zhì)量為140KD的膜糖蛋白，其介導(dǎo)的細胞黏附在肌體炎癥反應(yīng)和血栓形成的初期起著主導(dǎo)作用。Booth等［34］研究發(fā)現(xiàn)，高血糖可導(dǎo)致內(nèi)皮細胞高度表達P-選擇素及白細胞黏附增強，胰島素能明顯抑制P-選擇素表達及其介導(dǎo)的白細胞黏附，故推測可能是早期DM微血管病變的重要機制。薛丹等［35］研究結(jié)果表明，辛伐他汀可通過降低CD62P和ICAM-1的表達，減少血管內(nèi)皮損傷，減輕腎臟炎癥反應(yīng)及微血栓形成，進而對腎臟起到保護作用。劉靜［36］研究結(jié)果也表明DM患者經(jīng)辛伐他汀治療后患者血漿TNF-a、hs-CRP、P-選擇素和UAER在治療8周時與治療前比較均有明顯下降(P＜0.05)，至治療16周時進一步下降(P＜0.01)，進一步說明辛伐他汀可對DM腎微血管病變產(chǎn)生影響，其機制可能是通過抑制炎癥因子的表達，直接或間接影響系膜細胞增殖和系膜基質(zhì)增生。

3.2 抑制纖溶酶原激活物抑制物的表達 纖溶酶原激活物抑制物(PAI-1)是血漿的內(nèi)源性纖溶酶原激活劑主要的生理抑制物，主要滅活組織型纖溶酶原激活物(t-PA)，也是一種多功能單鏈線性糖蛋白，是絲氨酸蛋白酶抑制物。有研究顯示在DM大鼠中PAI-1的活性及蛋白表達增加［37］，T2DM患者腎微血管并發(fā)癥者PAI-1水平也顯著升高，并且隨著腎臟病變加重而遞增［38］，說明PAI-1升高可能是DN的一個危險因素，其在DM腎小球硬化中起一定作用。Nogaki等［39］研究結(jié)果表明，辛伐他汀在不抑制t-PA的表達情況下對纖溶酶原激活劑抑制物1(PAI-1)mRNA的表達有明顯的抑制作用，可以直接抑制腎小球系膜細胞外基質(zhì)沉積。

3.3 降低整合素連接激酶的表達 整合素連接激酶(ILK)是一種存在于胞漿內(nèi)的絲/蘇氨酸蛋白激酶。其作為細胞內(nèi)的一種轉(zhuǎn)錄因子，能與細胞的多種跨膜受體相互作用，調(diào)節(jié)正常細胞的各種功能，如促進細胞的增殖、轉(zhuǎn)化、遷移和一些蛋白的表達，能夠促進由整合素介導(dǎo)的細胞外基質(zhì)的聚集，降低細胞與細胞之間的黏附。在DN中，ILK參與足細胞損傷，足細胞黏附、系膜基質(zhì)積聚、腎小管上皮細胞纖維化等［40］。岳東研究［41］發(fā)現(xiàn)，在DM大鼠模型中，腎臟ILK表達明顯增強，腎小球系膜細胞增多，腎小管表達明顯增強，其研究結(jié)果顯示辛伐他汀干預(yù)組腎臟ILK的表達較T2DM組明顯降低，腎臟纖維化程度減輕，說明辛伐他汀可以抑制ILK的表達，從而抑制腎小球系膜細胞增殖、減少細胞外間質(zhì)形成，減緩腎臟纖維化發(fā)展，阻止或延緩腎病的發(fā)生和發(fā)展。

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