1例彌漫性泛細支氣管炎治療的用藥監護*

馮立紅，丁雪梅，朱立勤

(1.天津市武清區人民醫院，天津 301700;2.天津市第一中心醫院，天津 300192)

DPB是一種以彌漫存在于兩肺呼吸性細支氣管區域的慢性炎癥為特征、引起嚴重呼吸障礙而病因尚不明確的一種疾病，多并發慢性鼻竇炎。臨床較為少見，診斷和治療比較困難。現報告本院診治的1例DPB病例，并結合文獻對其診斷和治療策略進行討論，供臨床參考。

1 病歷摘要

患者張某，女性，43歲，身高167 cm，體重67 kg，BMI為24。患者因咳嗽、咳痰、氣短9年加重3個月，于2010年7月29日入院。患者1年前曾入本院，CT示雙肺廣泛“樹芽征”伴支氣管擴張;鼻竇CT示副鼻竇炎;冷凝集試驗1∶4，肺功能:FVC實測/預測27%，FEV1/FVC 60%。先后予以氨曲南、左氧氟沙星片、阿奇霉素片、紅霉素和克拉霉素膠囊，輔以祛痰、平喘治療，患者癥狀明顯減輕，血象恢復正常，出院后繼續口服克拉霉素膠囊、鹽酸氨溴索片治療。患者有頭孢菌素類過敏史。此次入院查體，體溫37.6℃，脈搏96次/min，呼吸17次/min，血壓110/80 mmHg。患者有膿性鼻溢液和顏面疼痛，雙肺呼吸音粗，中下肺可聞濕啰音。

入院診斷為DPB、慢性鼻竇炎、胸腺瘤切除術后。

2 診療過程

7月29日入院，首日給予患者左氧氟沙星注射液(0.5 g，qd)聯合紅霉素腸溶膠囊(0.25 g，bid)抗感染和抗炎治療;同時給予氨茶堿緩釋片(100 mg，bid)平喘，異丙托溴銨吸入(愛全樂)擴張支氣管。7月30日，患者精神尚可，夜間低熱T 37.6℃，休息可，咳嗽、咳痰較多。取痰及膿性鼻溢液進行細菌培養。藥學監護:左氧氟沙星和氨茶堿緩釋片合用，左氧氟沙星可能降低氨茶堿的清除率，而造成氨茶堿的血藥濃度升高，應該謹慎合用。因本院不能監測茶堿血濃度，所以建議護理人員密切觀察患者，若出現惡心、嘔吐等類似茶堿中毒癥狀，及時告知醫生或者藥師，應減量或者換用其他藥物治療。另外告知患者因為喹諾酮類都存在光毒性的不良反應，應用左氧氟沙星期間不要出去曬太陽。

7月31日，藥師查房與患者溝通，得知患者既往存在漏服克拉霉素膠囊的情況，患者在自覺癥狀緩解后曾多次自主停藥。藥師遂向其講述克拉霉素膠囊對其病情的治療作用，重點強調長療程、規范服藥的重要性。一般紅霉素治療2～3個月可見到明顯療效，但治療至少應持續6個月，然后進行療效評估。如果有效，療程不應少于2年。患者表示遵囑長療程規律服藥。

8月3日，患者夜間休息可，咳嗽、咳痰自述略減輕，黃白痰相間。咳痰約110 ml。雙肺呼吸音粗，自述前額疼痛，流黃涕。CT結果報告:全組副鼻竇炎癥;肺功能:FVC占預計值 60%，FEV1 27%，FEV1/FVC 47%。痰培養報告正常菌群;膿性鼻溢液培養未見需氧菌生長。臨床藥師分析，因為呼吸道感染常見致病菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等，此兩種菌因為取標本和培養環境要求嚴格，培養陽性率低，未培養出不等于沒有致病菌存在。而膿性鼻溢液培養未發現需氧菌生長，提示可能是厭氧菌感染，因本院條件有限，分泌物的厭氧菌培養還不能進行。耳鼻喉科會診，醫生檢查發現此患者鼻黏膜紅腫、中鼻道存在膿性分泌物，提示為細菌性鼻竇炎，故繼續應用左氧氟沙星注射液抗感染。

8月6日，患者病情平穩，仍有咳嗽、咳痰，痰量約100 ml。8月10日，患者膿性鼻溢液和顏面疼痛未好轉。體溫正常，雙肺呼吸音粗，中下肺可聞濕啰音。因為患者鼻竇炎應用左氧氟沙星注射液療效欠佳，故藥師建議改用拉氧頭孢。藥師分析，慢性鼻竇炎致病菌常為金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和厭氧菌，而反復遷延或重癥鼻竇炎應考慮厭氧菌感染。拉氧頭孢對革蘭陰性菌、厭氧菌抗菌力強，對革蘭陽性菌也有較好的抗菌活性，而且避免了左氧氟沙星降低氨茶堿的清除率作用。

醫生接受藥師建議，進行拉氧頭孢鈉注射液皮試，顯示陰性，給予拉氧頭孢鈉注射液(1.0 g，bid)。藥學監護:考慮到患者有過頭孢菌素過敏史，藥師建議在使用拉氧頭孢后的0.5～1 h內應嚴密觀察，一旦出現過敏反應征兆，應迅速處理。因所有的頭孢菌素類都可抑制腸道細菌產生維生素K，因此具有潛在的致出血作用。尤其拉氧頭孢等還可干擾體內維生素K循環，阻礙凝血酶原的合成，同時還可阻礙血小板凝集的功能而使出血傾向更加嚴重，所以建議醫生定期檢查凝血功能，用藥3～7天監測1次。因凝血功能障礙的發生與藥物的用量大小、療程長短直接相關，所以嚴格按照說明書規定劑量和治療療程應用。

8月16日，患者咳嗽、咳痰明顯好轉，膿性鼻溢液和顏面疼痛好轉，抗感染治療有效。患者病情平穩，擬出院。

8月17日，患者出院帶藥包括紅霉素腸溶膠囊(0.25 g，bid)，氨茶堿緩釋片(100 mg，bid)，鼻淵舒口服液(10 ml，tid)。藥師對患者進行出院帶藥用藥指導，重點強調紅霉素腸溶膠囊長期服用的重要性，因患者病情復發，雖然曾經治療1年，但是應重新按療程治療，治療2～3個月可見到明顯療效，治療至少應持續6個月，然后進行療效評估，如果有效，應持續治療至少2年。囑咐患者一定不能覺得病情緩解就自行停藥。藥師在患者出院3個月和6個月時進行兩次電話隨訪，患者反映用藥效果好，病情明顯緩解，藥師還將對患者進行長期隨訪。

3 討論

3.1 慢性鼻竇炎的抗感染治療 慢性鼻竇炎致病菌常為金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和厭氧菌。對于兒童和普通成年鼻竇炎患者，阿莫西林是首選抗生素之一。第二代頭孢菌素如頭孢呋辛和頭孢丙烯等對產酶流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌和金黃色葡萄球菌均有較好療效;三代頭孢菌素中頭孢泊肟和頭孢地尼也是理想的選擇。當發生反復遷延或重癥鼻竇炎時，應高度懷疑致病菌為厭氧菌。本例患者鼻竇炎反復遷延不愈，而且膿性鼻溢液培養未發現需氧菌生長，應高度懷疑致病菌為厭氧菌，藥師根據藥物抗菌譜特點建議選擇拉氧頭孢后，患者病情明顯好轉，抗菌藥物選擇恰當。積極治療鼻竇炎可顯著改善患者的氣道癥狀，有利于DPB的治療。

3.2 DPB的治療 文獻報道［1］，在對確診為DPB的72例患者的特點進行總結發現，男女比例為1.6∶1，平均年齡(53±14)歲，有副鼻竇炎者占91.6%，繼發支氣管擴張者25%;并發細菌感染以銅綠假單胞菌最多(41.6%)，其次為副流感嗜血桿菌(16.6%)和肺炎克雷白桿菌(12.5%);其中5例(7.1%)有家族聚集現象;以大環內酯類抗生素為主的綜合治療近期有效率達96%。

3.2.1 首選大環內酯類藥物日本厚生省2000年發布的DPB治療指南強調，DPB診斷一旦成立，應立即開始治療，不管痰中細菌種類如何，均首選紅霉素400～600 mg/d口服，若無效或出現患者不能耐受的不良反應方可換其他藥物;其次可選擇其他14元環大環內酯類藥物如克拉霉素200～400 mg/d或羅紅霉素150～300 mg/d;15元環阿奇霉素與紅霉素療效相當，服藥次數減少，不良反應明顯減少;16元環大環內酯類抗生素如螺旋霉素等無效。

一般認為，紅霉素治療DPB的機理，其抗炎作用遠比其抗菌作用重要。小劑量紅霉素(0.25 g，bid)服用后其血藥濃度及其在痰液中的藥物濃度往往低于常見病原菌的MIC值，但臨床表現出肯定的療效。大環內酯類抗生素的抗炎作用機制包括:抑制中性粒細胞的化學趨化，減少支氣管肺泡灌洗液中的中性粒細胞計數;抑制中性粒細胞產生的超氧化物;通過抑制多糖分泌減少支氣管分泌的黏液量;減少循環池中表達HLA－DR的T－淋巴細胞計數;減少金屬酶MMP－2、MMP －9基因的表達［2］。

一般紅霉素治療2～3個月可見到明顯療效，但治療至少應持續6個月，然后進行療效評估。如果有效，療程不應少于2年。停藥后復發者再使用仍然有效，應重新治療。如果病情進展到廣泛的支氣管擴張或呼吸衰竭，治療應持續2年以上［3］。此患者曾經應用克拉霉素膠囊斷斷續續1年，因為中間自行停藥造成病情反復再次入院。抗炎治療的療程需從新開始，臨床藥師對患者的用藥教育重點強調堅持規律用藥的重要性，中間一定不能自行停藥，同時對患者進行隨訪，由于患者堅持治療并見成效，提高了患者的用藥依從性。

3.2.2 糖皮質激素 治療DPB療效不肯定但應用普遍，主要機制可能是抗炎和免疫抑制作用。通常為強的松1～2 mg/kg·d－1，待癥狀緩解后逐漸減量。可與大環內酯類藥物配合使用，療程短于后者［4］。

3.2.3 對癥支持治療 可以根據臨床需要給予氧療、機械通氣、祛痰、擴張支氣管、增強免疫力和積極治療副鼻竇炎等。支氣管擴張劑如吸入用異丙托溴銨或硫酸沙丁胺醇吸入，可擴張支氣管，改善黏膜纖毛的清除功能。據文獻報道［5］，某些非甾體抗炎藥，如吲哚美辛可以控制支氣管黏液分泌，減少每日咳痰量，改善患者癥狀。非甾體抗炎藥的作用機制是改變支氣管黏膜上皮細胞的Na+、Cl－及水分子的轉運。對于本例患者，如果單用紅霉素無法控制支氣管黏液溢，在患者無禁忌證的情況下，可考慮加用非甾體抗炎藥，療程7～14 d。在藥師與患者的溝通中，患者告訴藥師有服用布洛芬緩釋片，使咳痰量有所減少的經歷。

4 小結

DPB是引起嚴重呼吸障礙而病因尚屬不明確的一種疾病，臨床推薦使用紅霉素治療DPB，大多數患者治療需要6～24個月。其次可選擇其他大環內酯類藥物如阿奇霉素、克拉霉素或羅紅霉素。非甾體類抗炎藥如吲哚美辛可能對治療DPB有一定的價值，需要臨床進一步確認。此外，臨床也常規應用某些輔助藥物，如β2－受體激動劑或異丙托溴銨等擴張支氣管，利于黏液的清除。積極治療并發的鼻竇炎可能有助于緩解氣道阻塞癥狀。本例患者的治療，也體現了藥師和醫師密切配合，通過提供藥物信息、藥物治療建議、藥師與患者的進一步溝通和患者用藥教育，提高了患者的治療效果。

1 李惠萍，范峰，李霞，等.彌漫性泛細支氣管炎72例臨床分析.中國實用內科雜志，2009，4(29):328

2 Poletti V，Chilosi M，Colby T V.Diffuse panbronchiolitis.Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis，2008，21:94

3 彭錦蕓，彌漫性泛細支氣管炎的診治.臨床肺科雜志，2010，6(15):780

4 Adams，N P，Congelton，J.Diffuse panbronchiolitis.Eur Respir J，2008，32:237

5 McGrath E E，McLaughlin A M，Fitzgerald M X.Diffuse panbronchiolitis:EastmeetsWest.Eur Respir J，2007，29:817