圍術期使用帕瑞昔布鈉對腰椎內固定手術鎮痛效果影響的前瞻性隨機對照研究

曾 鴻 韓 彬 王 軍 馮 藝 郭向陽

(北京大學第三醫院麻醉科，北京 100191)

圍術期使用帕瑞昔布鈉對腰椎內固定手術鎮痛效果影響的前瞻性隨機對照研究

曾 鴻 韓 彬 王 軍 馮 藝①郭向陽*

(北京大學第三醫院麻醉科，北京 100191)

目的 探討圍術期使用帕瑞昔布鈉對腰椎內固定手術鎮痛效果的影響。 方法 2011年6月～2012年1月擇期在全身麻醉下行腰椎內固定手術40例，按隨機數字表分為對照組和帕瑞昔布鈉組，每組各20例。誘導前帕瑞昔布鈉組給予帕瑞昔布鈉40 mg，對照組給予生理鹽水2 ml。術畢連接電子鎮痛泵，鎮痛藥物配方為舒芬太尼200μg+歐貝8 mg+0.9%NaCl稀釋至200 m l，無背景劑量，病人自控靜脈鎮痛(patient-controlled intravenous analgesia，PCIA)單次注射劑量2 m l，鎖定時間20 min。帕瑞昔布鈉組術后12、24、36、48、60 h分別給予帕瑞昔布鈉40 mg，對照組給予生理鹽水2 ml。分別記錄術后2、24、48、72 h的疼痛評分，24、48、72 h的舒芬太尼用量、睡眠質量評分，使用鎮痛泵期間的惡心評分和術后72 h切口總引流量。結果 術后2 h，帕瑞昔布鈉組和對照組視覺模擬評分(visual analogue score，VAS)分別為(2.20±0.61)分和(3.21±0.71)分，帕瑞昔布鈉組明顯低于對照組(t=－4.825，P=0.000);術后48 h，帕瑞昔布鈉組和對照組VAS評分分別為(2.05±0.76)分和(2.85±0.75)分，帕瑞昔布鈉組明顯低于對照組(t=－3.351，P=0.002);其余各時點2組VAS評分均無統計學差異(P＞0.05)。2 組術后 24、48 h 舒芬太尼用量無顯著性差異［(54.8 ±18.2)μg vs.(53.2 ±14.2)μg，t=0.310，P=0.758;(97.4 ±30.3)μg vs.(108.6 ±19.8)μg，，t= －1.384，P=0.174］;術后 72 h，對照組舒芬太尼用量顯著高于帕瑞昔布鈉組〔(166.2 ±18.7)μg vs.(139.8 ± 37.6)μg，t=2.810，P=0.008〕;手術日帕瑞昔布鈉組睡眠質量評分明顯低于對照組(Z=－2.572，P=0.010);2組惡心評分和切口引流量差異無顯著性(P＞0.05)。 結論 圍術期使用帕瑞昔布鈉可以改善腰椎內固定手術的鎮痛效果，減少舒芬太尼用量。

帕瑞昔布鈉; 腰椎; 鎮痛

* 通訊作者，E-mail:xyg42@yahoo.com.cn

① (北京大學人民醫院麻醉科，北京 100044)

后路腰椎內固定手術去除術前導致神經源性疼痛病因的同時，也帶來了術區結構損傷，可導致明顯的炎性反應，大量釋放炎性介質，是術后疼痛的重要原因之一。帕瑞昔布鈉是一種環氧化酶(cyclooxygenase，COX)特異性的抑制劑，優點是在發揮鎮痛及抗炎作用的同時，不影響胃黏膜、血小板及腎臟的功能［1］。本研究通過比較術后鎮痛效果和不良反應的的發生情況，了解圍術期使用帕瑞昔布鈉是否能改善后路腰椎內固定手術的鎮痛效果、減少不良反應，為臨床選擇有效的鎮痛方法提供依據。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本研究經北京大學第三醫院醫學倫理委員會批準(項目編號:IRB00006761－2011064)。選擇2011年6月～2012年1月全身麻醉下腰椎內固定手術40例，按隨機數字表分為對照組和帕瑞昔布鈉組，每組各20例，麻醉前均簽署知情同意書。2組一般資料比較無統計學差異(P＞0.05)，有可比性，見表1。

病例入選標準:ASAⅠ～Ⅱ級，年齡18～65歲，BMI 20～24;肝、腎功能正常;無明顯心、肺合并癥。

病例排除標準:對注射用帕瑞昔布鈉活性成分或賦形劑中任何成分過敏;已知對其他非甾體抗炎藥過敏;已知對磺胺類藥物超敏;活動性消化道潰瘍或胃腸道出血;已確定的缺血性心臟疾病、外周動脈血管和(或)腦血管疾病;對阿片類藥物過敏;手術時間 ＞4 h，出血量 ＞800 m l。

表1 2組患者一般情況比較(±s)

表1 2組患者一般情況比較(±s)

組別 年齡(歲)BMI帕瑞昔布鈉組(n=20)分級男女性別 ASAⅠ級 Ⅱ級51.9 ±9.1 12 8 3 17 22.10 ±3.81對照組(n=20) 49.4 ±9.6 14 6 5 15 22.87 ±3.01 t(χ2)值 t=0.865 χ2=0.091 χ2=0.625 t = －0.709 P值0.403 0.763 0.429 0.483

1.2 方法

所有患者入室后開放一側前臂靜脈，靜脈給予東莨菪堿0.3 mg，常規監測心電圖、脈搏血氧飽和度，橈動脈置管監測有創動脈壓。誘導前帕瑞昔布鈉組給予帕瑞昔布鈉(批號1120019，輝瑞制藥有限公司)40 mg，對照組給予生理鹽水2 ml。麻醉誘導采用芬太尼3μg/kg，丙泊酚2 mg/kg，羅庫溴銨0.6 mg/kg，氣管插管后接麻醉機(Datex Ohmeda Aestiva/5)行機械通氣，潮氣量10 ml/kg，呼吸頻率12次/min，吸呼比1∶2，維持呼氣末二氧化碳分壓35～45 mm Hg。麻醉維持采用吸入七氟烷和持續泵入瑞芬太尼 0.5 ～1 μg·kg－1·min－1，間斷給予羅庫溴銨20 mg。術中均采用自體血回輸。停止泵入瑞芬太尼后緩慢經靜脈注射昂丹司瓊(歐貝)8 mg和曲馬多100 mg，連接奧美電子鎮痛泵(韓國，ACE MEDICAL CO.，LTD)。鎮痛藥物配方為舒芬太尼200μg+歐貝8 mg+0.9%氯化鈉稀釋至200 ml，無背景劑量，病人自控靜脈鎮痛(patientcontrolled intravenous analgesia，PCIA)劑量 2 ml，鎖定時間20 min。如鎮痛泵內藥物不足72 h使用，可重復配置藥液。帕瑞昔布鈉組術后12、24、36、48、60 h分別給予帕瑞昔布鈉40 mg，對照組給予生理鹽水2 m l。

1.3 觀察指標

①分別于術后2、24、48、72 h由負責急性疼痛服務(acute pain service，APS)的麻醉醫生對患者進行隨訪并記錄各時點的視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)，0分代表無痛，10分代表“可以想象到的最劇烈的疼痛”。如VAS評分超過3分，按壓鎮痛泵無效時給予杜冷丁50 mg肌肉注射，并將PCA劑量增加0.5 ml。②記錄術后24、48、72 h舒芬太尼用量。③記錄術后24、48、72 h的睡眠質量評分(自定標準):1分=很好，2分=較好，3分=較差，4分=很差。④惡心評分(自定標準):1分=無;2分=休息時無惡心，體動時稍有惡心感;3分=休息時有間斷惡心感;4分=休息時有持續惡心感，體動時加重。⑤紀錄術后72 h切口總引流量。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 鎮痛指標

術后2、48 h，帕瑞昔布鈉組VAS評分明顯低于對照組，其余各時點2組VAS評分均無統計學差異(表2)。在使用鎮痛泵期間，對照組6例VAS評分高于3分，經肌注杜冷丁50 mg補救治療后好轉;帕瑞昔布鈉組僅1例行補救治療，顯著少于對照組(P=0.046)。術后72 h帕瑞昔布鈉組舒芬太尼用量顯著少于對照組(t= －2.810，P=0.008)，見表3。

2.2 2組各時點舒芬太尼用量

2組術后24、48 h舒芬太尼用量無顯著性差異，術后72 h對照組舒芬太尼用量顯著高于帕瑞昔布鈉組(表3)。

表2 2組術后VAS評分的比較(±s) 分

表2 2組術后VAS評分的比較(±s) 分

組別2 h 24 h 48 h 72 h帕瑞昔布鈉組(n=20)2.20 ±0.61 3.61 ±1.66 2.05 ±0.76 1.92 ±1.20對照組(n=20) 3.21 ±0.71 3.24 ±1.53 2.85 ±0.75 1.57 ±0.49 t值P值－4.825 0.000 0.733 0.468－3.351 0.002 1.208 0.235

表3 2組術后各時點舒芬太尼用量比較(±s)μg

表3 2組術后各時點舒芬太尼用量比較(±s)μg

組別24 h 48 h 72 h帕瑞昔布鈉組(n=20)54.8 ±18.2 97.4 ±30.3 139.8 ±37.6對照組(n=20) 53.2 ±14.2 108.6 ±19.8 166.2 ±18.7 t值P值0.310 0.758－1.384 0.174－2.810 0.008

2.3 2組睡眠質量評分

2組手術日晚睡眠質量評分差異有顯著性，術后第1天和第2天2組睡眠質量評分無顯著性差異，見表4。

表4 睡眠質量評分的比較

2.4 惡心評分

2組惡心評分無顯著性差異，見表5。

表5 2組惡心評分的比較

2.5 切口引流量

術后72 h，2組切口引流量分別為(398.3±135.8)ml和(390.6 ±143.4)ml，差異無顯著性(t=0.173，P=0.863)。

3 討論

前列腺素E是主要的炎性介質，在介導炎性疼痛中起非常重要的作用。COX是前列腺素E的限速酶，在人體存在 3種亞型:COX-1、COX-2和COX-3。COX-2為誘導酶，正常生理情況下組織中分布較少，在炎癥因子刺激下可大量生成。在治療濃度時，COX-2抑制劑能選擇性地抑制COX-2，抑制PG的合成，從而發揮鎮痛和抗炎作用，在術后鎮痛方面已取得滿意效果［2，3］。

盡管目前臨床有多種術后鎮痛方法，但腰椎內固定手術后疼痛控制尚不滿意，與該類手術的特殊性有關。腰椎內固定手術從切皮開始，對皮膚、肌肉、韌帶、棘突、椎板及椎間盤等切除剝離，整個過程導致血漿中COX-2水平上調［4］，局部及血漿中致痛物質水平升高，刺激外周感受器，產生外周性疼痛;內固定術中神經硬膜牽拉可直接刺激中樞神經系統，引起中樞性疼痛;同時體內腦脊液中PGE2，IL-6水平明顯增高［5］，體內腦脊液中 COX-2水平上調［4］，導致中樞痛閾下降，患者產生痛覺超敏;同時，外周感受器受到炎性因子刺激，將傷害性感覺沖動上傳到脊髓、大腦，導致術后早期中樞痛覺超敏，痛閾降低，可進一步加重中樞性疼痛［6］。因此，后路腰椎內固定術后疼痛為外周性疼痛與中樞性疼痛共同作用所引起，是一種混合性疼痛，單純中樞性鎮痛模式不能充分鎮痛。

COX-2抑制劑可抑制外周血漿中COX-2水平，減輕傷害對外周感受器的刺激，傳入沖動減少，實現外周性鎮痛;同時，COX-2抑制劑可通過降低腦脊液中COX-2水平，減少疼痛中樞超敏反應，實現中樞性鎮痛。但不是所有COX-2抑制劑均有親脂性，能順利通過血－腦屏障達到中樞鎮痛的血藥濃度。水溶性帕瑞昔布鈉在體內轉化為脂溶性伐地昔布，后者具有較強脂溶性，容易通過血－腦屏障，抑制中樞敏化。藥代動力學研究表明:帕瑞昔布鈉15 min可到達腦脊液，50 min達峰濃度，維持血藥濃度6～14 ng/ml達數小時，可有效抑制腦脊液中COX-2水平上調。因此，帕瑞昔布鈉可達到中樞及周圍雙重鎮痛，在多種類型手術后鎮痛中證明有效［7～9］。本研究顯示圍術期使用帕瑞昔布鈉可以顯著降低術后2 h和48 h的VAS評分，表明在阿片類藥物的基礎上輔助使用COX-2抑制劑可有效改善術后鎮痛效果，證實炎性反應在術后疼痛中具有重要的作用。

羅瑩等［10］證實在下肢或腹部手術病人中，使用帕瑞昔布鈉可以減少術后12 h內嗎啡使用量。Tang等［11］報道術后使用帕瑞昔布鈉可以減少嗎啡的用量［帕瑞昔布鈉組嗎啡用量為(33±21)mg，鹽水對照組嗎啡用量為(51±27)mg，P ＜0.05］。Malan等［12］報道帕瑞昔布鈉和嗎啡同時用于術后鎮痛可以減少嗎啡用量的38.8%(帕瑞昔布鈉組嗎啡用量為35.2 mg，鹽水對照組嗎啡用量為57.5 mg，P＜0.001)。本研究結果也表明圍術期使用帕瑞昔布鈉可以減少術后72 h內舒芬太尼的用量。

帕瑞昔布鈉對COX-2和COX-1的最小半數抑制濃度(IC50)分別為0.005、140 μmol/L，對 COX-2的選擇性抑制強度比對COX-1的選擇性抑制作用強2.8萬倍，在發揮鎮痛及抗炎作用的同時，不影響胃黏膜、血小板及腎臟的功能［1］。本研究結果顯示2組患者術后引流量無顯著性差異(t=0.173，P=0.863)，說明圍術期使用帕瑞昔布鈉不增加出血的風險，可安全應用于圍術期鎮痛。2組患者在用藥期間的惡心評分無統計學差異(Z=－1.951，P=0.051)，我們認為發生率下降不顯著的原因是多方面的:第一，總樣本例數非常有限，每組僅有20例，且惡心的發生率又相對低，最終使組間比較沒有顯著差異;第二，可能與圍術期使用激素有關，掩蓋了帕瑞昔布鈉減少阿片類藥物副作用的效果。

圍術期使用帕瑞昔布鈉能明顯改善患者住院期間的睡眠質量，原因可能是與有效地改善了鎮痛效果有關，帕瑞昔布鈉是否有直接改善睡眠的作用尚有待于進一步研究證實。

1 Tallcy JJ，Bertenshaw SR，Brown D，et al.N-［［(5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)-phenyl］sulfonyl］propanamide，sodium salt，parecoxib sodium:A potent and selective inhibitor of COX-2 for parenteral administration.JMed Chem，2000，43:1661 －1663.

2 陳 鵬，許衛紅，林建華，等.塞來昔布用于骨科腰部及下肢手術超前鎮痛的研究.國外醫學·骨科學分冊，2005，26(5):315－316.

3 張 立，歐國榮，孫 宇，等.圍手術期使用塞來昔布對腰椎手術

患者的鎮痛作用.中國脊柱脊髓雜志，2007，17(8):619－622.4 Marret E，Kurdi O，Zufferrey P，et al.Effect of nonsteroidal antiinflammatory drugs on patients controlled analgesia morphine side effects.Anesth，2005，102(6):1249 －1260.

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10 羅 瑩，張海峰，朱立光.帕瑞昔布用于下肢及腹部手術術后鎮痛對節約嗎啡用量的系統評價.廣西醫學，2008，30(6):799－802.

11 Tang J，Li S，White PF，et al.Effect of parecoxib，a novel intravenous cyclooxygenase type-2 inhibitor，on the postoperative opioid requirement and quality of pain control.Anesthesiology，2002，96:1305 －1309.

12 Malan TP Jr，Marsh G，Hakki SI，et al.Parecoxib sodium，a parenteral cyclooxygenase-2 selective inhibitor，imp rovesmorphine analgesia and is opioid-sparing following total hip arthrop lasty.Anesthesiology，2003，98:950 －956.

(責任編輯:李賀瓊)

Perioperative Analgesic Effects of Parecoxib on Patients Undergoing Internal Fixation of the Lumbar Spine:Random ized Controlled Trial

ZengHong，HanBin，WangJun，etal.DepartmentofAnesthesiology，PekingUniversityThirdHospital，Beijing100191，China

ObjectiveTo evaluate the analgesic efficacy of parecoxib during and after internal fixation of the lumbar spine.MethodsSince June 2011 to January 2012，40 patients undergoing elective internal fixation of the lumbar spine were random ly assigned to receive parecoxib(group P)or saline(group N，20 patients in each).Before induction，parecoxib 40 mg or saline 2 ml was administered in the groups P and N respectively.After the operation，patient-controlled intravenous analgesia(PCIA)pumps(sufentanil 200 μg+ondansetron hydrochloride 8mg+0.9%NaCl200m l)were employed in both the groups.The bolus injection dose of the pump(PCIA)was setat2 ml，without continuous infusion，while the lockout time was set at20 min.Parecoxib 40 mg or saline 2 ml was given at12，24，36，48，and 60 hours in the groups.At2，24，48 and 72 hours，the visual analogue score(VAS)wasmeasured respectively.At24，48 and 72 hours，the daily sufentanil consumption and sleeping scorewere recorded.The amountof postoperative drainage and nausea score were recorded.ResultsThe VAS in the group P at 2 and 48 hours(2.20 ± 0.61 and 2.05 ±0.76)were significantly lower than those in group N(3.21 ± 0.71 and 2.85 ± 0.75;t=-4.825，P=0.000，andt=－3.351，P=0.002，respectively)，while no significantly differences were detected at the other time points between the two groups.No significant differenceswere detected in the daily sufentanil consumption at24 and 48 hours［(54.8 ±18.2)μg vs.(53.2 ±14.2)μg，t=0.310，P=0.758;(97.4 ± 30.3)μg vs.(108.6 ± 19.8)μg，t=-1.384，P=0.174］.The amount of sufentanil consumption was significantly larger in the group N than group P at 72 hours ［(166.2 ± 18.7)mg vs.(139.8 ± 37.6)mg，t=－2.810，P=0.008］.The sleeping score in the group Pwas significantly lower than that in the group N on the operation day(Z=－2.572，P=0.010).There were no significant differences in nausea score and the amount of postoperative drainage between the groups(P＞0.05).ConclusionPerioperative administration of parecoxib can improve analgesic effects after internal fixation of the lumbar spine，and reduce the requirement of sufentanil.

Parecoxib;Lumber spine;Analgesia

R614

A

1009－6604(2012)08－0726－04

2012－03－12)

2012－05－07)