兒童薄基底膜腎病臨床病理分析

周曉萍，羅惠民，夏曉玲

(云南省人民醫院，昆明650032)

薄基底膜腎病(TBMN)是引起血尿的一種重要的腎小球疾病，兒童多見。其預后與病變程度密切相關，大部分孤立性血尿患者，病理改變僅表現為單純的腎小球基底膜變薄，預后較好，無需特殊治療，如過度、不合理用藥反而損傷腎臟。TBMN的基本病變是彌漫性腎小球基底膜變薄，但并非所有腎小球基底膜彌漫性變薄都為TBMN。部分IgA腎病患者可出現彌漫性腎小球基底膜變薄及局灶性基底膜變薄［1］，部分微小病變性腎病患者腎小球基底膜顯著變薄［2］，金制劑可導致腎小球基底膜可逆性變薄［3］。只有了解TBMN的臨床和病理特點及二者的相關性，才能對其進行準確的診斷及合理治療。本研究選取14例經腎活檢病理檢查確診為TBMN的患兒，對其臨床及病理資料進行分析。

1 資料與方法

2006年1月～2009年12月云南省人民醫院收治的TBMN患兒14例，男13例，女1例;年齡6～16歲。因反復血尿、蛋白尿就診，經腎穿刺活檢診斷為TBMN，符合以下診斷條件［4～6］:①根據臨床表現、家族史、實驗室檢查(包括可疑患者的電測聽和眼科檢查)及病理學檢查，排除繼發性腎小球疾病、腎結石、腎結核等泌尿外科疾病和Alport綜合征(AS)，屬原發性腎小球疾病。②腎穿刺活檢電鏡下見腎小球基底膜彌漫性變薄，少數或個別腎小球基底膜變薄范圍至少≥50%，腎小球基底膜可在局部和孤立區域存在分層或增厚，并無發展趨勢。③腎小球基底膜的平均厚度≤250 nm。

收集14例患兒的病史、家族史，以及尿常規、腎功能、24 h尿蛋白定量、免疫球蛋白、補體、抗乙型溶血性鏈球菌“O”抗體、抗核抗體及可溶性抗核抗體、乙型肝炎病毒血清學標記物譜、尿紅細胞形態、眼底、聽力檢查資料。14例患兒在B超實時引導下行經皮穿刺腎活檢術，腎組織行透射電子顯微鏡檢查，測量腎小球基底膜厚度，測量方法:選取腎小球毛細血管的內皮細胞與上皮細胞之間垂直面測量，而且每個腎小球選變薄的基底膜段測20個點位，每一個毛細血管截面的測量點位選2個，計算平均值，即為平均腎小球基底膜厚度。對患兒的病程、血尿分級［+:紅細胞(RBC)為8～15個/HP;++:RBC為15～30個/HP;+++:RBC為30～50個/HP; ++++:RBC為50～100個/HP］、尿紅細胞異形率、尿蛋白定量與平均腎小球基底膜厚度進行相關性分析(采用SPSS11.5統計軟件，用兩變量相關分析法，P≤0.05為差異有統計學意義)。

2 結果

2.1 患兒臨床特點 本組14例患兒男女之比為13∶1。血肌酐(SCr)33.3～98.1 μmol/L，血清免疫球蛋白及補體正常，血清抗核抗體及雙鏈DNA抗體陰性。尿RBC分級為+～++++，其中4例勞累或感染后反復出現肉眼血尿;10例(8例為單純性血尿，1例血尿合并有少量蛋白尿、1例少量血尿合并中等量蛋白尿)以異形RBC為主，其中8例可見棘性RBC。4例以腎病綜合征為表現(其中3例曾用糖皮質激素治療，2例無效，1例糖皮質激素治療有效，但復發)。2例有血尿家族史。

2.2 腎組織病理特點 ①光學顯微鏡檢查:14例中7例表現為腎小球系膜輕度增生，3例腎小球系膜節段性增生(其中1例合并灶狀腎小管萎縮及間質纖維化)，2例腎小球毛細血管內增生，1例腎小球輕微病變，1例局灶性腎小球硬化。②免疫熒光檢查:14例中3例免疫熒光陰性，10例IgM±～+ (IgM在腎小球系膜區局部沉積)，1例 IgM++ (IgM在腎小球系膜區沉積)。③電子顯微鏡檢查: 14例腎小球基底膜彌漫性變薄，厚度為150～240 nm，平均182 nm，腎小球基底膜最薄處僅為80 nm，其中2例可見上皮細胞足突節段融合及腎小管上皮細胞空泡變性，1例可見灶狀腎小管萎縮及間質纖維化。全部病例未發現有電子致密物的沉積及腎小球基底膜不規則增厚與變薄交替存在現象，未發現有致密層撕裂、分層狀改變。

2.3 患兒臨床表現與腎小球基底膜厚度的關系 5例以蛋白尿為主要表現的TBMN患兒的病程、24 h尿蛋白定量及腎小球基底膜厚度平均值見表1。相關性分析顯示，患兒病程與腎小球基底膜厚度無明顯相關關系(r=0.211，P＞0.05)，尿蛋白定量與腎小球基底膜厚度呈負相關(r=－0.99，P＜0.01)。9例以血尿為主要表現的TBMN患兒的病程、血尿分級、尿RBC異形率及腎小球基底膜厚度平均值見表2。相關性分析顯示，患兒病程、尿RBC異形率與腎小球基底膜厚度無明顯相關關系(r分別為－0.511、－0.092，P均＞0.05)，血尿分級與腎小球基底膜厚度呈負相關(r=－0.93，P＜0.01)。

表1 5例以蛋白尿為主要表現的TBMN患兒病程、24 h尿蛋白定量及腎小球基底膜厚度平均值

2.4 治療與隨訪 3例單純性血尿患兒服用百令膠囊和黃葵膠囊治療1 a后隨訪，其中2例腎臟病理改變為輕度系膜增生者血尿無增減，無蛋白尿，腎功能穩定，血壓正常;1例腎臟病理改變為局灶腎小球硬化者蛋白尿增多達2.5 g/24 h，血壓正常，腎功能輕度減退。

3 討論

表2 9例以血尿為主要表現的TBMN患兒的病程、血尿分級、尿RBC異形率及腎小球基底膜厚度平均值

TBMN可發生于任何年齡，女性多見，但本組14例患兒中男性13例。絕大部分患者以血尿為主要臨床表現，其中大部分患者表現為持續性鏡下血尿，少部分患者在上呼吸道感染或劇烈運動后可出現發作性肉眼血尿，部分患者血尿伴有輕、中度蛋白尿，偶有大量蛋白尿［3］，極少數患者表現為獨立性蛋白尿。有報道［7］7%～14%的TBMN患者有腰痛，常為單側性，且常與肉眼血尿同時發生。絕大多數TBMN患者長期隨訪預后良好，但少數患者(＜10%)可出現腎功不全，而且極個別患者可發展為終末期腎病。本組14例患兒中，8例為單純性血尿，2例為血尿伴蛋白尿，4例以腎病綜合征為表現。

TBMN患者的腎組織在光學顯微鏡下沒有明確的具有診斷意義的病理指標。Aarons等［7］對110例TBMN患者的腎臟進行病理觀察發現，多數患者的腎小球系膜呈輕度至中度增生，相對而言，系膜基質增生重于系膜細胞增生，部分患者腎小球內有某種程度的透明樣變或內膜有斑片樣增厚，極個別患者有單個新月體形成，或類似系膜毛細血管性腎炎的呈局灶節段分布的雙軌征［4，7］。本組7例表現為腎小球輕度系膜增生，3例局灶系膜增生，2例腎小球毛細血管內增生，1例腎小球輕微病變，1例局灶腎小球硬化。腎小球免疫熒光檢查通常為陰性，偶爾可見IgM和(或)補體C3在系膜區或腎小球毛細血管襻呈節段性分布［4，7］。本組有3例免疫熒光陰性，10例IgM ±～+(在系膜區局灶沉積)，1例IgM ++(在系膜區沉積)。但IgM為非特異性免疫復合物，其陽性意義不大。用Ⅳ型膠原α鏈的特異性單克隆抗體對TBMN患者的腎小球基底膜進行免疫組化染色，顯示薄基底膜腎病患者Ⅳ型膠原α3、α4、α5鏈分布正常，與正常人群無差異［8］。電子顯微鏡下見腎小球基底膜彌漫性變薄是TBMN最重要的病理特征。腎小球基底膜變薄主要由于上皮細胞側基底膜部分缺如或減少所致。腎小球基底膜呈彌漫性嚴重變薄者，毛細血管襻常出現不規則的擴張或有時塌陷，部分病例可觀察到非特異性的節段性上皮細胞足突融合，可有獨立性、節段性基底膜呈分層狀。本組14例腎小球基底膜彌漫變薄，平均腎小球基底膜厚度≤250 nm，腎小球基底膜最薄處僅80 nm，其中2例見上皮細胞彌漫節段融合及腎小管上皮細胞空泡變性，1例見腎小管萎縮。全部病例未發現有電子致密物的沉積及基底膜不規則增厚與變薄交替存在現象，未發現有致密層撕裂、分層狀改變。正常人出生時腎小球基底膜厚度約為100 nm，2歲內增厚較快，9歲后則緩慢增厚，40歲左右達到高峰。通常認為兒童正常的腎小球基底膜厚度為(300±15)nm，成人為(400±25)nm。測量腎小球基底膜厚度時最重要的是正確選擇腎小球毛細血管襻，每個毛細血管截面的測量點位不超過3個，以保證有效的測量范圍。我們認為選擇性測量20個不同部位的基底膜厚度，使腎小球的測量范圍增大，具有一定代表性。本組14例選取腎小球毛細血管的內皮細胞與上皮細胞之間垂直面測量，而且每個腎小球選取變薄的基底膜段測20個點位。

腎小球疾病的臨床表現與病理變化之間有一定的聯系。本組14例患兒中，有8例為單純性血尿，血尿分級與腎小球基底膜厚度呈負相關。腎小球基底膜變薄產生血尿的機制尚不清楚。有學者應用“修復缺陷學說”［9］解釋TBMN的血尿發生機制，該學說認為腎小球毛細血管襻上存在有RBC可以通過的自然孔道(leaks)，其數目與腎小球基底膜厚度有關，當腎小球基底膜變薄時，孔道數目增加，長度變短，RBC透過增加而發生血尿。

TBMN可表現為大量蛋白尿或腎病綜合征，且多數患者對激素治療敏感［10］。本組有1例表現為血尿合并中等量蛋白尿，4例表現為腎病綜合征，其中2例曾用激素治療無效，1例治療有效，但復發，蛋白尿與腎小球基底膜厚度呈負相關。推測蛋白尿的形成除由于腎小球基底膜變薄而致其通透性增加外，可能與濾過膜的電荷屏障受損也有關。

TBMN預后與腎小球病變程度密切相關，大部分孤立性血尿、病理上僅表現為單純的腎小球基底膜變薄的患者預后較好，無需特殊治療;TBMN患者如出現大量蛋白尿和高血壓，則可能出現腎功能減退［11］;對于合并腎小球硬化、IgA腎病或其他病變者，預后有待觀察。部分IgA腎病患者可合并腎小球基底膜彌漫性變薄，部分IgA腎病電鏡下可見腎小球基底膜節段性或彌漫性變薄以及蟲蝕狀溶解性改變［12］。當TBMN和其他腎小球疾病并存時，前者常干擾后者的診斷和治療，患者的臨床癥狀及病理損害均較重［13］。

當Aiport綜合征(AS)有典型臨床表現及特征性病理改變(腎小球基底膜致密層不規則增厚及廣泛撕裂)時，與TBMN鑒別不難，但兒童AS可缺乏典型癥狀而僅表現為單純性血尿，腎小球基底膜變薄亦可成為惟一病理改變。因此，僅根據臨床表現及電鏡檢查易將早期AS誤診為TBMN。此時，免疫組化或熒光檢查有助于二者的區別。使用抗Ⅳ型膠原α鏈NC1區的單克隆抗體對腎組織冰凍切片染色，如為AS則顯示Ⅳ型膠原α3、α4、α5缺失，或呈間斷分布，而TBMN則顯示Ⅳ型膠原α3、α4、α5分布正常［5，8］。

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