帕金森病患者腦灰質變化的VBM-MRI研究☆

郭黎 史長征 胡艷⊙ 彭子文 楊柳△ 徐安定

帕金森病患者腦灰質變化的VBM-MRI研究☆

郭黎*史長征**胡艷**⊙彭子文▲楊柳*△徐安定*

目的 應用核磁共振的基于體素形態學 （voxel-based morphometry method ofmagnetic resonance imaging，VBM-MRI）技術，研究帕金森病（Parkinson disease，PD）患者大腦灰質變化的狀況。方法 28例PD組與年齡、受教育年限相匹配32例健康對照組的VBM-MRI圖像數據進行比較，PD組中，早期PD組（early Parkinson disease，EPD， n=14）與晚期 PD 組（（late Parkinson disease， LPD， n=14）的 VBM-MRI圖像數據進行比較。結果 與健康對照組比較，VBM-MRI顯示PD組患者存在下列腦區灰質體積減少：額葉（雙側額上回、左額下回）、雙側顳葉（顳上回、顳中回）、右側扣帶回、右側丘腦、雙側尾狀核及左頂下小葉。與EPD比較，VBM-MRI顯示LPD在下列腦區存在灰質體積減少：額葉（雙側額上回、右側額下回、右側額葉眶部、雙側內側前額葉），顳葉（右側顳上回、左側顳中回），右側海馬旁回、右側尾狀核、右側下丘腦，差異均有顯著統計學意義。結論 本組PD患者的腦灰質改變，主要集中在額葉、顳葉、右側扣帶回及皮質下的灰質。隨著PD病程進展，這些部位的灰質減少加劇，并在邊緣葉有進展的趨勢。

帕金森病 灰質 核磁共振成像 基于體素的形態學

帕金森病（Parkinson disease，PD）是一種在中老年人發生的進行性變性疾病，一般病程10年以上可能發生癡呆樣癥狀，即帕金森病癡呆（Parkinson diseasewith dementia ，PDD）［1］。 在幾個的交叉研究報告中，PDD發病率是40%［2］，是健康人群的6倍。但是，有關PD（特別是伴有認知障礙）的大腦結構改變的臨床研究并不充分。在PDD死后尸檢研究中，病理發現是邊緣葉及大腦皮質的路易體樣變性及程度不同的阿爾茨海默病型變化［3－7］。近年來，應用核磁共振基于體素的形態學（voxelbased morphometry method of magnetic res onance imaging，VBM-MRI）技術做結構影像學的研究，為腦器質性疾病的結構研究提供了一個新的重要手段［8－9］，已經顯示在 PD 及 PDD 患者的皮質及皮質下區域的腦灰質體積變化的研究中［10］。相比以前PD患者的MRI研究是基于視覺檢查或是感興趣區域（region of interest，ROI）的方法，自動、無偏差的VBM-MRI使得研究者在一個獨立的環境下分析全腦的變化，更為便利、準確地研究PD，特別是 PDD的發病機制［10］。本研究應用VBM技術，研究一組PD患者腦灰質變化的狀況。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2010年3月至2011年1月于暨南大學附屬第一醫院神經內科住院及門診部就診的PD患者，入組標準：①按照2006中國PD的診斷標準［11］；②簽署知情同意書。 排除標準：①各種原因導致的帕金森綜合征及帕金森疊加綜合征；②晚期的PD患者，不能耐受核磁共振檢查；③目前合并其他嚴重軀體疾病；④所有患者在本次檢查前不曾接受帕金森病手術治療。共計PD患者28例，男18例，女10例，年齡55～83歲，平均（69.6 ± 8.9）歲，病期 1～ 18年，平均（4.9 ± 3.8）年；受教育年限 3～ 19年，平均（10.5 ± 4.4）年。PD組神經心理學檢測： 蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）7～ 30 分，平均（19.8 ± 6.3）分；漢密爾頓抑郁量表評分（Hamilton depression scale，HMAD）2～ 29 分，平均（15.8 ±8.0）分；統一帕金森病評分量表-運動檢查（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS-Ⅲ）［12］為（6～ 61）分，平均（26.5 ± 13.4）分。 另外，PD 組還做了簡易精神狀態檢查量表 （mini-mental state examination，MMSE）的檢查。 PD組的人口統計學及臨床資料見表1。以Hoehn＆Yahr修正分期量表［12］將患者分期：結果PD組包含1期4例，2期10例，3 期 12 例，4 期 2 例，參考相關文獻［13－14］并根據本研究病例組的具體情況，將≤2.5期歸為EPD，共 14例（男 9例，女 5例），≥3.0期歸為 LPD，共14例（男9例，女5例）。EPD和LPD的人口學及臨床資料特點見表2。

通過招募，納入年齡和受教育程度與PD組相匹配的健康志愿者為健康對照組，共計32例，男12例，女20例，無精神疾患及明顯腦的器質性疾患，年齡 50～ 80 歲，平均（69.6 ± 8.9）歲，受教育程度 0～ 26年，平均（10.7 ± 5.1）年。 HAMD5～ 18分，平均（10.4 ± 3.7）分。 所有受檢者在參與實驗前均被告知相關事宜并取得受檢者同意，PD組與健康對照組在年齡、受教育年限的差異無統計學意義（t＝ 1.484， P ＝ 0.142； t＝ 0.204， P ＝ 0.839）。 本研究經本院倫理委員會的審核批準。

1.2 研究方法

1.2.1 磁共振成像 成像設備為美國 GE 1.5T Signa HD MR 掃描儀，梯度場強 23mT·m－1，梯度切換率為 120mT·m－1·ms－1， 采用頭頸 8 通道相控陣線圈作為發射和接受線圈，所有研究對象雙耳塞上適當大小棉球以減少噪音的影響，線圈覆蓋被檢查者頭部，頭部盡量擺正并用海綿墊固定兩側。以聽眥線為基線精確定位，T1像采用三維擾相梯度回波序列 （3 demension-spoiled gradient recalled echo，3D-SPGR）進行圖像采集，掃描范圍覆蓋全腦，掃描參數：TR 8.6ms，TE 2.0ms，TI 350ms， 層厚 1.4mm，層間距－0.7 mm，矩陣 256 × 256，激勵次數：2。所有掃描均由同一名影像科醫師操作完成。

1.2.2 影像數據處理與統計分析 使用MRIcroN軟件對獲取的圖像進行預處理，將所得結構圖像利用SPM8及VBM8軟件在Matlab6.5上進行標準化。然后對標準后的圖像進行分割及平滑，并對平滑后的灰質結果進行統計分析。采用雙樣本t檢驗的方法進行組間比較，統計閾值取0.05（FDR校正），20個以上的體素集合才被視為有統計學意義的差異腦區。將t檢驗結果疊加到T1結構像的模板上，結果由MRIcroN軟件呈現。

PD組與健康對照組，PD組中的EPD與LPD的性別、年齡構成、受教育年限、MoCA、MMSE、HMAD、及UPDRS-Ⅲ的數值均以±s表示，利用SPSS 11.0軟件進行分析，分別采用卡方檢驗、兩樣本t檢驗及秩和檢驗，檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 M oCA、MMSE、HAMD 及 UPDRS-Ⅲ的比較

與健康對照組比較，PD組的MoCA得分有顯著降低 （P ＜ 0.001）、HAMD 得分有顯著升高 （P ＜0.01），提示PD組有顯著的認知功能損害和抑郁癥，但在年齡、受教育年限無統計學差異。與EPD比較，LPD 病期長 （P ＜ 0.01）、UPDRS-Ⅲ分值高（P＜ 0.001），Hoehn ＆ Yahr分 期 顯 著 高 級 數 （P ＜0.001），提示隨著病期延長，LPD運動方面的殘疾加重，而兩組在年齡、MoCA、MMSE及HAMD無統計學差異（表 1，2）。

2.2 VBM-MRI參數的比較 與健康對照組比較，VBM-MRI顯示PD組患者存在下列腦區灰質體積減少：額葉（雙側額上回、左額下回）、雙側顳葉（顳上回、顳中回）、右側扣帶回、右側丘腦、雙側尾狀核及頂下小葉 （小體積校正后P均 ＜0.05）（見表 3、4，圖 1）。

表1 PD組和健康對照組的人口學特點及臨床資料

表2 早期PD組和晚期PD組的人口學特點及臨床資料

表3 PD患者組比健康對照組灰質體積減少的腦區

表4 晚期PD組比早期PD組灰質體積減少的腦區

圖1 PD組比健康對照組灰質體積減少的腦區的統計參數圖

圖2 LPD比EPD灰質體積減少的腦區的統計參數圖

與EPD比較，VBM-MRI顯示LPD在下列腦區存在灰質體積顯著減少：額葉（雙側額上回、右側額下回、右側額葉眶部、雙側內側前額葉），顳葉（右側顳上回、左側顳中回），右側海馬旁回、右側尾狀核、右側下丘腦。（小體積未校正后P均＜0.001）（見表 4， 圖 2）。

3 討論

VBM技術是以圖像中的體素（voxel）為基本單位，基于統計參數圖軟件SPM自動化地對大腦形態進行客觀分析的技術。該方法通過定量計算分析MRI圖形中每一個體素的腦灰質及腦白質體積變化，對全腦的解剖結構差異進行評價。與以往ROI分析方法比較，VBM具有以下優點：客觀性強，可重復性好，操作簡單，易于臨床推廣［8］。但也有認為它有限的空間分辨率和不充分組織分層的準確性可能影響皮層下結構的探測［15］。

根據MoCA、HAMD量表，較健康對照組，PD患者組有顯著的認知功能損害及抑郁癥。但是，根據Hoehn＆Yahr分期，雖然病期上有顯著差異，但是MoCA、MMSE在早期、晚期兩組中差別不顯著，可能與LPD患者的病期仍未達到帕金森病癡呆的高發時期（病程10年以后）［16］及樣本量較小有關。

PD組的大腦灰質在額葉、顳葉及扣帶回（前部）體積減少最顯著，這與有關文獻報道相一致［10，15］。 額葉灰質容積的減少與PD患者的執行功能異常有關，并且是PD的較早期變化［17］。而扣帶回前部參與許多復雜的軀體和內臟運動功能和疼痛反應，可能與帕金森病的淡漠及抑郁癥狀有關［18－20］。依照 MMSE的標準，PD組包括了18例認知正常者，10例認知功能損害者，其中5例達到了初篩PDD的標準，因此，PD組是一個認知功能正常為主的混合狀態。

與EPD比較、LPD患者額葉、顳葉灰質體積減少的狀況繼續進展。本研究中LPD出現了海馬旁回Brodmann 30腦灰質的體積減少，提示LPD腦灰質病變向邊緣葉擴展的趨勢。類似研究中未見以Hoehn-Yahr分期作為分組的依據，而是主要以是否伴有認知障礙為分組依據。如果患者的病程延長，LPD達到癡呆的例數可能會顯著增加［16］。因此，顳葉、頂葉、枕葉及邊緣葉的灰質體積減少更多可能在病期較長的患者中，特別是PDD的患者中［6，10］。另外， PD 的非運動癥狀，例如抑郁癥，也可能影響到腦兩側眶額葉、右顳葉及邊緣葉的灰質體積減少［21］。

本研究僅是一個橫斷面的研究，樣本量較小，達到癡呆標準的例數較少，難以作出PD病例認知障礙的分層分析。將來可做進一步擴大樣本量，增加神經心理學的研究。另外，正電子發射型計算機斷層顯像（PET）是反映腦代謝水平的活體檢測，與VBM-MRI的研究相結合，更能反映PD患者大腦功能與形態的變化。

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Voxel-based morphometry MRIstudy of graymatter change in patientswith Parkinson’s disease.

GUO Li，SHIChangzhen， HU Yan， PENG Ziwen， YANG Liu， XU Anding.Department of Neurology， the First Affiliated Hospital of Jinan University， Huangpu AvenueWest 613， Tianhe Distract， Guangzhou 510630， China.Tel： 020－38688637.

ObjectiveTo delineate the gray matter changes of Parkinson’s disease（PD） patients applied by voxel-based morphometrymethod （VBM） of magnetic resonance imaging （MRI）.Methodsof the regional graymatter volume was studied using voxel-based morphometry in 28 PD patients including 14 early stage PD （EPD） and 14 late stage PD （LPD） and 32 age-and education-matched controls.ResultsCompared with normal controls， PD patients had significant reductions of the gray matter volume in the frontal lobe （bilateral superior frontal gyrus， left inferior frontal gyrus）， bilateral temporal lobes （superior temporal gyrus， middle temporal gyrus）， right cingulated gyrus， right thalamus， bilateral caudate nucleus， and left inferior parietal lobe.Compared with EPD， LPD had significant reductions of gray matter volume in the frontal lobe（bilateral superior frontal gyrus， right inferior frontal gyrus， right orbitofrontal cortex and bilateralmedial anterior frontal lobe）， temporal lobe （right superior temporal gyrus， leftmiddle temporal gyrus），right parahippocampal gyrus， right caudate nucleus and right hypothalamus.ConclusionPD patients have significant reductions of the graymatter volumemainly in the frontal lobe， temporal lobe， right cingulate gyrus and subcortical graymatter.With the progression of PD，the reductions of graymatter volume increase in these regions and expend to the limbic system.

Parkinson’s disease Gray matter Magnetic resonance imaging Voxel-based morphometry

（E-mail：tguoli＠jnu.edu.cn）

R742.5

A

10.3969 ／j.issn.1002－0152.2012.06.004

☆ 廣東省醫學科學基金項目（編號：A2009358）

* 暨南大學附屬第一醫院神經內科（廣州 510630）

△ 湖南省湘南學院附屬醫院神經內科

** 暨南大學附屬第一醫院影像中心

⊙ 湖南省寧鄉縣人民醫院CT室

▲ 中山大學公共衛生學院，現在廣州市中小學保健所

2011－12－13）

李立）

·論 著·