注射用燈盞花素說明書的不足之處分析與建議

羅利雄 汪延安 孫文武 陳 健

湖北省天門市第一人民醫院藥劑科，湖北 天門 431700

藥品說明書用于指導安全、合理使用藥品，是醫生、藥師、患者用藥的重要參考依據，其文字表述應科學、規范、準確。注射用燈盞花素是從菊科植物燈盞細辛干燥全草中提取的葡萄糖酸黃酮苷類藥物，經制劑工藝精制而成，主要成分為燈盞乙素（又名野黃芩苷），含少量燈盞甲素，廣泛應用于心腦血管疾病，如中風后遺癥、冠心病、心絞痛等，具有改善腦血循環，增加腦血流量，降低血管阻力和抗血小板凝聚等作用。在臨床應用過程中，筆者發現注射用燈盞花素藥品說明書中在藥品使用上存在一些模糊不清的問題以及作為中藥注射劑其藥品說明書過于簡單、滯后，不利于指導臨床用藥。現將發現的問題及建議報道如下：

1 藥品說明書中存在的問題

1.1 用法用量

注射用燈盞素說明書在“用法用量”中規定“可用于肌內注射、靜脈注射或靜脈滴注。肌內注射，5～10 mg/次，臨用前加注射用水2 mL溶解后使用。而盧秀霞等[1]采用搖瓶-紫外分光光度法測定燈盞花素在水、不同pH值磷酸鹽緩沖溶液中的平衡溶解度表明：37℃時燈盞花素極微溶于水，在蒸餾水中的平衡溶解度為0.211 440～0.212 996 g/L。因此，實際操作中2 mL滅菌注射用水能否將10 mg燈盞花素全部溶解值得懷疑。靜脈滴注時藥品說明書推薦的溶媒為0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液。而《中國藥典》2010年版規定，5%～10%葡萄糖注射液的pH值為3.2～5.5。而注射用燈盞花素說明書在藥物相互作用項中說明“不得與pH值低于4.2的輸液或藥物合用，否則可使有效成份析出”。這說明：pH值在4.2以下的5%～10%葡萄糖注射液中會使燈盞花素析出而變渾濁[2]，而不同輸液廠家、同一廠家不用批次的5%～10%葡萄糖注射液pH值皆不相同，很難保證pH值都在4.2以上，故注射用燈盞花素最適合的溶劑應為0.9%的氯化鈉注射液（pH值為5.0～7.5）。

1.2 不良反應

由于新藥在臨床使用前各種因素的制約，對其不良反應的認識非常局限，必須通過藥物上市后進行監察，從而完成對新藥的全面評價。有些藥物上市后，陸續發現了許多不良反應，部分專業書刊予以提出，但在說明書上仍未補充完善。另外，藥品說明書還應對不良反應的處理、藥物超劑量的癥狀、急救措施等做出說明。注射用燈盞花素說明書“不良反應”項描述為“偶見全身發癢、胸悶、乏力、皮疹、心悸等現象”。表述籠統，不夠明確詳盡，不利于臨床參考使用。朱婉貞[3]報道，燈盞花素注射液所致藥物不良反應的臨床表現涉及多個器官和系統，有效成分復雜、純度不高、制劑質量不穩定是其引發不良反應的主要原因，輸液環境、患者體質、輸液速度不同也可誘發藥物不良反應。心血管系統不良反應可能與藥物滴速過快使藥物蓄積，導致負性肌力作用過強有關。

1.3 藥物相互作用

注射用燈盞素說明書對配伍禁忌僅給予簡單說明，沒有明確的標明是藥理或藥效學的禁忌，還是由于藥物本身理化性質引起的配伍禁忌，在臨床應用中易產生歧義，如說明書的“藥物作用”項稱“本品與氨基糖苷類藥物反應產生沉淀，稀釋本品所用的注射器針頭應避免與氨基糖苷類藥物接觸”。而臨床應用時是否不能序貫輸液、藥物在體內是否有不良反應等情況未有提及。實際上燈盞花素與肌苷、腦蛋白水解物、果二糖[4]等在體外都存在物理性配伍禁忌，在序貫輸液時只要注意在兩藥更換過程中的沖管操作或注意好時間間隔、給藥順序，在患者體內未見不良反應，臨床應用廣泛。《注射劑的臨床安全與合理應用》[5]明確指出，燈盞花素與下列藥物：氨芐西林鈉、硫酸慶大霉素、氯霉素、乳酸環丙沙星、硫酸鎂、鹽酸普魯卡因、頭孢拉定、低分子右旋糖酐、呋塞米、醋酸氫化潑尼松等禁忌配伍。而說明書中卻沒有提及，使其不能較好地指導臨床，存在滯后性。

1.4 缺項

《中華人民共和國藥品管理法》第五十四條規定：“標簽或者說明書上必須注明藥品的通用名稱、成分、規格、生產企業、批準文號、產品批號、生產日期、有效期、適應證或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反應和注意事項。”而其中沒有包括“藥代動力學事項”，這導致了許多中藥注射劑和動物組織提取物注射劑都不提供藥代動力學數據，盡管并不是所有藥物都需要提供有效濃度范圍，但作為新上市中藥注射劑，其說明書中提供藥物的有效血藥濃度范圍和健康受試者常規給藥方案下的血藥濃度-時間曲線供臨床參考[6]，對醫生和藥師在指導臨床合理用藥方面是非常重要的。

2 建議

2.1 進一步完善新上市中藥注射劑說明書

中藥注射劑藥品上市后經過大量人群的應用和進一步研究，獲得對臨床具有參考價值的信息，是一個不斷修正的過程，藥品生產企業應根據藥品上市后的安全性及有效性結果，特別是不良反應和不良事件出現的情況，及時提出說明書的修訂申請。對經過循證醫學檢驗有效的藥品說明書范圍以外的用藥適應證，應督促制藥企業及時對說明書進行完善，如增加燈盞花素對糖尿病腎病及心腦血管疾病的防治作用簡介等，已有大量文獻報道，該藥對此類疾病有很好的療效，臨床已普遍接受和使用[7-9]。而實際燈盞花素說明書內容一成不變并未將其列入說明書的適應證。筆者建議廠家盡快對臨床有價值的變化進行補充，不斷規范和完善說明書。

2.2 藥監部門對藥品說明書嚴格審查，加大監管審批力度，保證藥品說明書的科學性和嚴謹性

藥品說明書的內容是基于上市前的研究獲得的，而近年來中藥注射劑因用藥安全問題頻發，其說明書管理越發引起監管部門的重視。藥監部門應嚴格對中藥注射劑說明書的審核，隨時完善說明書的項目和內容。注射劑上市后，藥品生產企業應嚴格按照有關法規對藥品說明書的正確性與準確性負責，跟蹤了解藥品上市后的安全性、有效性情況，及時提出修正、完善藥品說明書的申請，以保證藥品說明書的科學性和嚴謹性，以便指導臨床。如注射用燈盞花素說明書“用法用量”項與“藥物相互作用”項關于溶媒選用前后矛盾的問題。

2.3 藥品說明書不能違背權威，以利于保證合理用藥

目前，藥品說明書具有很強的法律效應，處理醫療糾紛常以說明書為依據。但《臨床用藥須知》是《中國藥典》配套叢書之一，更具有權威性，因此，筆者建議藥品生產企業制訂的藥品說明書內容要以《臨床用藥須知》為標準。藥品說明書應當規范、詳細、準確，并且應與《中國藥典》及《中國藥典·臨床用藥須知》相一致，這樣才能保證臨床用藥的安全、有效、經濟、適當，維護其在法律意義方面的嚴謹性。如注射用燈盞花素說明書中含量、規格、標示量與《中國藥典》一致，并采用了液相色譜測定，但在溶解性、生物利用度方面資料仍顯得不足。

2.4 中藥注射劑說明書標準應提高

大部分中藥注射劑受制劑工藝的影響，成分復雜，一些大分子雜質如鞣質、植物蛋白、樹脂等難以完全除去而導致不良反應，其不良反應的發生率僅次于抗菌藥物，而居第2位[10]。故筆者建議應多開發療效和作用機制明確的單方中藥注射劑。注射用燈盞花素為燈盞花甲素和燈盞花乙素的混合物，屬組方復雜的中藥制劑，本應以發展非注射劑以外的其他新劑型為主，但口服制劑的生物利用度極低始終是未能解決的瓶頸問題[11]，因此，其注射劑因起效快、療程短等優點而為臨床廣泛應用。筆者建議，注射用燈盞花素說明書注意事項中應特別指出：輸注本品前后，應用適量稀釋液對輸液管道進行沖洗；與其他注射劑同時使用時，要用50 mL生理鹽水間隔，避免輸液前后兩種藥物在管道內混合，引起不良反應，導致用藥存在安全隱患。

總之，注射用燈盞花素作為一種中藥注射劑品種，隨著品種規格的增多和應用范圍的擴大，關于其臨床的報道會越來越多，其說明書會受到更多地關注和重視。有專家曾表示：“藥品質量標準和說明書是藥品上市后最重要的兩個文件”。而藥品說明書是作為使用藥品的法定依據之一，一定要適時更新，與時俱進。《藥品管理法實施條例》第四十一條、《藥品說明書和標簽管理規定》第十二條、《藥品不良反應報告和監測管理辦法》第二十四條規定：國務院藥品監督管理部門根據藥品不良反應監測、藥品再評價結果，可以責令修改藥品說明書。藥品上市后，藥品生產企業應根據藥品上市后的安全性及有效性結果，特別是不良反應等情況及時提出說明書的修訂申請，以保證藥品說明書的科學性和嚴謹性。只有通過共同努力，才能保證說明書質量，進而更好地服務于臨床。

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