阿司匹林維生素C泡騰片的處方工藝研究

徐 健，李 巖（哈爾濱醫科大學附屬第四醫院藥學部，哈爾濱150001）

阿司匹林維生素C泡騰片由阿司匹林和維生素C組成。阿司匹林為非甾體抗炎藥，通過抑制前列腺素的合成產生解熱、鎮痛和抗炎作用［1］。維生素C具有一定程度降低毛細血管通透性、加速血液凝固、促進鐵在腸內吸收、增加機體的免疫功能等作用［2］。泡騰片為一種促進藥物快速崩解釋放的劑型，其崩解速度快、藥物分散均勻、溶出好、起效快，具有攜帶、使用方便，水中分布均勻，生物利用度高等優點，兼具有固體制劑和液體制劑的特點。本研究參照德國拜耳公司產品拜阿司匹林加維生素C（Bayaspirin plus C）泡騰片規格（每片含阿司匹林400mg，維生素C 240mg），對阿司匹林維生素C泡騰片的處方及制備工藝進行了研究。

1 儀器和試藥

1.1 儀器 單沖壓片機（北京國藥龍立科技有限公司）；ZRS智能型溶出儀（天津大學無線電廠）；AG－285電子分析天平、恒溫干燥箱（上海躍進醫療儀器廠）；250FS型藥物穩定性實驗箱（北京蘭貝石恒溫技術有限公司）；Waters 600高效液相色譜儀（美國Waters公司）；Diamonsil C18色譜柱（美國迪馬公司）。

1.2 試藥 阿司匹林（新華制藥廠）；維生素C（東北制藥總廠）；枸櫞酸（四川金山藥業有限公司）；碳酸氫鈉（天津市北方天醫化學試劑廠）；乳糖（常州市朗生生物工程有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮K30（PVP K30，合肥天健化工有限公司）；阿司帕坦（山東聊城安信藥用輔料有限公司）；其他試劑均為分析純，水為純化水。阿司匹林維生素C泡騰片由哈爾濱醫科大學附屬第四醫院藥學部自制，批號100901、100902、100903、101001、101002、101003。

2 方法和結果

2.1 泡騰劑的選擇 結合文獻［3］確定以枸櫞酸為酸源。堿源選擇時，為提高泡騰片的穩定性，對碳酸氫鈉進行熱處理，并將熱處理過的碳酸氫鈉作為堿源。具體方法如下：稱取200g碳酸氫鈉粉末平鋪放置于烘箱，厚約5mm，在100℃下鼓風加熱30min，再次稱重并計算，推斷約有10%的碳酸氫鈉轉化成碳酸鈉。

2.2 黏合劑的選擇 選擇水溶性好且黏度適宜的PVP K30作為黏合劑。

2.3 阿司匹林維生素C泡騰片的處方 阿司匹林400mg；維生素C 240mg；熱處理的碳酸氫鈉1.09g（由1.153 8g碳酸氫鈉加熱處理得到）；枸櫞酸570mg；乳糖490mg；PVP K3050mg；滑石粉200mg；阿司帕坦10mg，共計3.05g／片。

2.4 工藝選擇 本研究分別采用了片劑常用的制備工藝，包括濕法制粒、非水制粒、干法制粒、粉末直接壓片等［4］。預實驗結果見表1。結果顯示，濕法制粒黏沖現象嚴重，制得的泡騰片表面有花斑，且穩定性差；非水制粒制得的泡騰片硬度合格，崩解完全，但仍然存在黏沖和穩定性差的問題；粉末直接壓片制得的泡騰片由于輔料的流動性和可壓性差，有黏沖現象，且重量差異大，故不采用。本處方采用干法制粒壓片法，改善了物料流動性和可壓性，在嚴格控制溫度和濕度（溫度＜20℃，相對濕度＜45%）的條件下，制得的泡騰片硬度合格，崩解完全，溶解性良好，無不溶殘留物，外觀光滑完整。

表1 不同制備工藝制得的阿司匹林維生素C泡騰片質量比較Table 1 Comparison of quality of aspirin and vitamin C effervescent tablets prepared by different technologies

2.5 制備工藝 將阿司匹林、維生素C、經過熱處理的碳酸氫鈉、枸櫞酸、乳糖、PVP K30和阿司帕坦按比例混合均勻，放入壓片機中壓成大片，再將大片粉碎成小顆粒，過12目篩整粒，再過40目篩篩除細粉，加入潤滑劑滑石粉混合均勻，在相對濕度＜45%，溫度＜20℃的環境中壓片，即得。

2.6 產品質量檢查 分別取同樣方法連續制備的阿司匹林維生素C泡騰片進行常規檢驗和穩定性考察，阿司匹林和維生素C含量測定方法參照文獻［5］及《中華人民共和國藥典》2010版二部［6］。色譜條件：色譜柱為Diamonsil C18柱（250mm× 4.6mm，5μm）；流動相為甲醇－20mmol／L磷酸二氫鉀緩沖溶液（35∶65，磷酸調pH至3.0）；流速1.0ml／min；檢測波長280nm；進樣量10μl。常規檢查結果見表2。結果表明，阿司匹林維生素C泡騰片外觀、含量、崩解時限等指標均無明顯變化，符合《中華人民共和國藥典》2010年版規定。將阿司匹林維生素C泡騰片用鋁箔袋密封包裝后進行抽真空處理，放置在溫度（40±2）℃，相對濕度（75± 5）%的環境中6個月，于1、2、3、6月末分別取樣進行考察［6］，結果見表3。與初始值比較，3批泡騰片在外觀、崩解時限和含量等方面均無明顯變化，說明自制阿司匹林維生素C泡騰片的穩定性良好。

表2 3批阿司匹林維生素C泡騰片質量常規檢查結果Table 2 Results of routine quality tests of three batches of aspirin and vitamin C effervescent tablets

表3 3批阿司匹林維生素C泡騰片穩定性考察結果Table 3 Results of stability study of three batches of aspirin and vitamin C effervescent tablets

3 討 論

泡騰片是入水后會產生二氧化碳氣體從而迅速溶解的一種特殊劑型，由于藥物起效迅速，生物利用度高，攜帶方便且成本低，近年發展較快。由于泡騰片的特殊性，制備時需要加入特殊的泡騰劑輔料包括酸源和堿源等，而選擇恰當的泡騰劑輔料正是制備質量合格的泡騰片的關鍵。

本研究中泡騰片的酸源選擇口感和溶解性均較好且價格較為便宜的枸櫞酸。泡騰片的堿源最為常用的是碳酸氫鈉和碳酸鈉，碳酸氫鈉由于其產氣迅速，溶解速度快而更為常用。普通碳酸氫鈉作為堿源最大的缺點是制成的泡騰片穩定性差。為了解決此問題，作者借鑒了美國SPI公司生產的名為“Effer－soda”（泡騰蘇打）的特殊輔料的制備方法。Effer－soda是一種經過熱處理的穩定性極高的特制碳酸氫鈉，它的表面約有10%的碳酸氫鈉轉化成了碳酸鈉。該產品表面的碳酸鈉僅吸收空氣中少量的水分，從而大大改善了制劑產品的穩定性。該產品呈非常均勻的球形，故其流動性、可壓性均良好，適用于粉末直接壓片。Effer－soda的缺點就是價格較貴，易導致大規模生產成本過高。本研究借鑒Effersoda的制備方法，對普通碳酸氫鈉進行了熱處理加工。經過反復實驗和計算，發現在100℃條件下鼓風加熱30min可使碳酸氫鈉粉末均勻受熱，經過稱重和換算可以推斷碳酸氫鈉顆粒表面約有10%的碳酸氫鈉轉化為碳酸鈉，且經過熱處理的碳酸氫鈉流動性有了明顯改善。穩定性實驗結果證實，使用經過熱處理的碳酸氫鈉為堿源制成的泡騰片穩定性良好，可使生產成本大幅度降低。

本研究所使用的原輔料均為國產品，成本低，存在流動性和可壓性差的問題，故不適合粉末直接壓片。采用干法制粒制備工藝，可使顆粒流動性和可壓性大大提高，又可降低成本，適合工業化生產。由于泡騰片對濕氣敏感，吸濕性強，故在制備過程中應嚴格控制環境溫度和濕度，一般應將環境的相對濕度控制在45%以下，溫度控制在20℃以下。

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［2］ 劉豐華，郭惠娟，王 莉.維生素C的藥理與臨床應用［J］.亞太傳統醫藥，2010，6（3）：89－90.

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［3］ 王淑華，林永強.泡騰片的常用輔料及制備方法［J］.食品與藥品，2006，8（03A）：70－72.

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Huang XiaoYan，Peng YuanXiang，Chen WenYu，et al.Study on prescription technical design of vitamin C good calcium effervescent tablets［J］.China Med Herald，2008，5（15）：38－40.Chinese with abstract in English.

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Zhang ZheFeng.Simultaneous determination of contents of aspirin and vitamin C in vitamin C plus Baya aspirin effervescent tablets by HPLC method［J］.China Pharmacist，2000，3（6）：341－342.Chinese.

［6］ 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典.2010年版二部［S］.北京：中國醫藥科技出版社，2010：附錄ⅩA 83－85，附錄ⅪⅩC 199－201.

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