氯吡格雷在缺血性血管疾病中的個體化應用☆

金海強孫永安黃一寧

氯吡格雷在缺血性血管疾病中的個體化應用☆

金海強*孫永安*黃一寧*

氯吡格雷 單核苷酸多態性 藥物相互作用

每種藥物的個體反應差別很大，對任何一種藥物，千篇一律單一劑量用于所有患者的時代已經過去，對不同的個體，尋找個體化因素、進行個體化治療已經是大勢所趨，也是現代循證醫學發展的方向［1－2］。作為第二代的ADP受體阻斷劑，氯吡格雷已經在預防和治療缺血性心腦血管疾病中發揮了重要的作用。然而，和任何一種藥物一樣，并不是所有的患者都能獲得理想效果，約4%～10%的患者對該藥是低反應甚至是不反應，這種“低反應性”與某些服用氯吡格雷患者的臨床事件轉軌密切相關，尤其是急性冠脈綜合征患者［3－4］。因此，對氯吡格雷療效的個體反應性差異問題應引起臨床工作者的重視。

1 氯吡格雷的藥效及藥動學特點

氯吡格雷不可逆的選擇性抑制二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）與它的血小板受體結合，阻斷ADP對腺苷酸環化酶的抑制作用，促進環化腺核苷一磷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）依賴和前列腺素E1（prostaglandin E1，PGE1）刺激的舒血管物質磷酸蛋白（vasodilator stimulated phosphor protein，VASP）的磷酸化，抑制纖維蛋白原受體（GPIIb／IIIa）活化，從而起到抑制血小板聚集的作用。除直接結合ADP受體外，氯吡格雷還能通過阻斷由釋放的ADP引起的血小板活化的擴增，抑制由其它激動劑誘導的血小板聚集。但氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性，對血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）、前列環素合成及磷脂酶活性沒有明顯影響，這種通過不可逆地修飾血小板ADP受體起作用的方式，會對暴露于氯吡格雷的血小板壽命產生影響，血小板功能的恢復有待于血小板的更新，一般在治療終止后的5 d左右血小板聚集和出血時間才能逐漸回到基線水平。從第1天起，每天重復給氯吡格雷75 mg血藥濃度在5～7 d達到穩態水平，此時，每天服用氯吡格雷75 mg，對血小板平均抑制維持在40%～60%的水平。給予負荷劑量300 mg時，血藥濃度在6～15 h就可以到達穩態水平，繼續增加負荷劑量到600 mg，甚至900 mg，血藥濃度達峰時間會更快［4－5］。

2 氯吡格雷低反應性的定義及檢測方法

目前，衡量氯吡格雷個體低反應性的指標有兩方面：一是實驗室指標，即服用氯吡格雷后通過血小板聚集率測定儀檢測血小板聚集率以及流式細胞儀測定血小板膜糖蛋白Ⅱb／Ⅲa表達量等；二是臨床指標，即服用氯吡格雷已達穩態血藥濃度期間，患者仍然有不良缺血性臨床事件發生的情況。但是，迄今為止，對氯吡格雷低反應性的界定國內外還沒有統一的標準，大多數研究者采用的是經驗性標準，如Muller教授等認為當給予600 mg負荷劑量的氯吡格雷4 h后對ADP誘導的血小板聚集率同基線相比較，抑制＜30%為氯吡格雷低反應性，抑制 ＞30%則為正常反應；而 Gurbel等［6］將其定義用百分比計算血小板聚集率，用5 μmol／L的ADP作為誘導劑，其基線值與氯吡格雷使用后的最大血小板聚集率的差值 ＜10%稱為氯吡格雷低反應性；還有的學者認為衡量氯吡格雷反應性差異應該站在臨床角度［6－7］。由于不同實驗室采用的測量方法和標準不同，以及影響血小板聚集率測定因素的復雜性，目前，全世界還沒有根據實驗室檢查結果對氯吡格雷反應性差異進行調整的標準。

3 氯吡格雷低反應性的影響因素

影響氯吡格雷個體反應性的因素是多方面的，到目前為止，很多的因素還沒有完全闡明。除了與患者的低依從性，病人本身的因素如肥胖，胰島素抵抗，基礎疾病等有關外，還與患者的遺傳因素密切相關，這些遺傳因素涉及到氯吡格雷進入腸道后編碼腸道P－糖蛋白流出轉運體基因（ABCB1），在肝臟中涉及其活性產物轉換的基因，如細胞色素C氧化酶2C19、2B6、1A2、3A4、3A5等，以及生物學作用相關基因，如編碼ADP受體的基因（P2RY12）、編碼纖維蛋白原受體的基因（ITBG3）等［8］。

3.1 遺傳因素——基因多態性

3.1.1 CYP450系統 作為一種本身并無活性的前體藥物，氯吡格雷必須通過在肝臟中由細胞色素C氧化酶 （CYP450）的代謝，將其氧化形成2－氧基－氯吡格雷，然后再經過水解才能形成活性代謝物（一種硫醇衍生物），從而起到抗血小板聚集作用。氯吡格雷發揮生物學作用必須經過CYP450系統的兩步代謝，參與第一步代謝的酶有CYP1A2、CYP2B6、CYP2C19；參與第二步代謝的酶有CYP2B6、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19，其中CYP2C19是眾多CYP450系統中影響氯吡格雷代謝最引人關注的酶［9］。2009～2010年美國的FDA連續三次在其網站上發布了CYP2C19基因多態性與氯吡格雷代謝相關的公告，并在氯吡格雷的藥品說明書上補加了一個提示框，提醒醫務工作者在使用氯吡格雷的時候要特別注意患者CYP2C19基因的個體差異，并推薦在CYP2C19存在去功能化突變時，增加氯吡格雷劑量或者改用別的藥物替代［10］。到目前為止，有25個CYP2C19多態性位點被發現，在這些多態性中，CYP2C19*2最為常見，其cDNA681位G＞A，這種去功能化突變導致其隱源性剪切位點改變從而產生無功能的蛋白酶［11］。近些年來，有很多的研究都證實了CYP2C19*2去功能化突變對服用氯吡格雷后的血小板聚集率以及臨床事件都有重要影響［12］。除了CYP2C19*2多態性外，也存在CYP2C19*3多態性，后者指的是cDNA636G＞A突變導致提前出現終止密碼子而引起的蛋白質功能的改變，此位點的多態性同樣與氯吡格雷的代謝效能密切相關，只不過CYP2C19*3多態性的頻率遠遠低于CYP2C19 *2，在歐洲人群僅占0～2%，亞洲人群有0～13%，非洲人群有0～2%，美國本土人群沒有發現［10］。其他位點的CYP2C19單核苷酸多態性，如CYP2C19*4、5、6、8等，由于其發生的頻率非常低，故其與氯吡格雷代謝關系研究的不是太多。

CYP3A4，CYP3A5，CYP2B6在氯吡格雷的生物轉化中也起到一定的作用，有等位基因突變的上述基因與野生型相比，血漿氯吡格雷活性代謝產物的量以及的血小板聚集抑制率都降低，然而CYP2C9，3A5，1A2多態性改變似乎與氯吡格雷的生物轉化關系不大［13］。

3.1.2 其他基因多態性 除了國內外學者研究比較熱的CYP450系統外，其他涉及到氯吡格雷生物學作用的基因多態性也可以引起氯吡格雷藥效學，藥動學以及臨床功效的改變。ABCB1基因多態性：作為口服藥物，經腸道吸收入血是氯吡格雷發揮其生物學作用的前提，P－糖蛋白流出轉運體是由ABCB1基因編碼的氯吡格雷腸道吸收載體。3435C＞T的多態性改變會引起氯吡格雷的轉運受限，從而導致其生物利用度大大下降，臨床不良事件發生率也會比野生型高［14－15］。P2Y12受體基因多態性：氯吡格雷活性代謝產物結合的受體之一是P2Y12，理論上講，他的功能異常也會對氯吡格雷的藥效學產生重要影響。然而，FAST-MI研究并沒有發現P2Y12受體基因多態性 （P2RY12）與氯吡格雷反應性有明顯關系，后續的其他研究也有相似的發現。

3.2 非遺傳因素 導致氯吡格雷生物轉化最重要的基因多態性位點CYP2C19*2僅能解釋大約12%的氯吡格雷個體低反應性問題，也就是說還有很多的非遺傳因素與氯吡格雷的個體低反應性相關［15］。

3.2.1 藥物相互作用

3.2.1.1 與他汀類藥物的作用 他汀類藥物也是大多數經CYP450系統代謝，CYP450系統的同工酶之間對不同的種類的他汀類藥物代謝稍有差別，例如，CYP3A4代謝洛伐他汀、辛伐他汀、以及阿托伐他汀，而CYP2C9代謝氟伐他汀。氯吡格雷和他汀類藥物都經此系統代謝，所以當兩種合用時是否會對氯吡格雷的藥效產生影響也是大家感興趣的話題。Lau教授及其同事發現親脂性的他汀如阿托伐他汀會顯著的消弱氯吡格雷的抗血小板功效，而此影響在親水性他汀如普伐他汀卻不明顯［16］。然而，后續的臨床研究卻并沒有發現他汀類藥物與氯吡格雷合用時會對患者的不良臨床事件產生影響，相反，兩者合用的獲益遠大于風險［14］，這可能與他汀類藥物對動脈粥樣硬化性疾病的保護性作用相關。

3.2.1.2 與質子泵抑制劑的作用 質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）在與氯吡格雷合用時，除了與氯吡格雷競爭后者代謝最關鍵的酶CYP2C19外，還競爭和抑制腸粘膜P-糖蛋白流出轉運體，從而在理論上講也會消弱氯吡格雷的抗血小板功效。Gilard M等［16］2006年發現奧美拉唑會對氯吡格雷和阿司匹林的抗血小板作用產生影響，為此他們進行了OCLA（Omeprazole CLopidogrel Aspirin）研究，結果在體外環境下證實了此前的發現。有意思的是，在后來Cuisset T等［18］的研究中卻發現，僅奧美拉唑對氯吡格雷的代謝會產生影響，而潘托拉唑卻沒有影響，推測這可能與此兩種PPI不同的代謝途徑有關［17－19］。然而，這些回顧性的研究以及體外的試驗很難反應真實的體內代謝狀況，且同時口服氯吡格雷和質子泵抑制劑的病人可能的混雜因素也很多，所以研究者在控制其他能夠影響觀察結果的因素時就很難做到全面，這些研究得出的結論還需要大規模高質量的臨床試驗來證實。

3.2.2 其他藥物的相互作用 理論上，抑制CYP450 3A4活性的大環內酯類抗生素，如紅霉素；吡咯類抗真菌藥，如伊曲康唑；某些免疫抑制劑，如環孢霉素；二氫吡啶類鈣離子通道拮抗劑等都會影響氯吡格雷的生物學作用，可能引起氯吡格雷的抗血小板功能下降；而增強CYP450 3A4酶活性的藥物如利福平等可能會增加氯吡格雷的抗血小板功效。

眾所周知，影響氯吡格雷代謝和藥效作用的因素很多，絕不是單一因素就能左右的，所以在探究氯吡格雷低反應性原因的時候，我們既要考慮患者本身的遺傳因素，如CYP2C219、ABCB1、P2Y12等基因多態性，還要考慮患者的環境因素，如患者的依從性、年齡、體重指數、是否有胰島素抵抗、是否有肝病及腎功能不全、藥物之間的相互作用，以及患者的基礎血小板聚集狀態等。

4 氯吡格雷低反應的處理

4.1 改變氯吡格雷的劑量 關于應對氯吡格雷低反應性問題的研究有很多，首先人們想到的是改變氯吡格雷的使用劑量，研究者采用了不同的負荷劑量和維持劑量試圖提高對氯吡格雷低反應性患者的血小板抑制聚集率。600 mg的負荷劑量或者雙600 mg負荷劑量，即在給予600 mg氯吡格雷負荷劑量2 h后再給予600 mg氯吡格雷負荷劑量，此時對血小板的急性抑制率會大大提高；同樣使用150 mg氯吡格雷的維持劑量也可以改善部分75 mg氯吡格雷維持劑量時患者的低反應性問題［20］。然而，這種增加劑量的方法只能改變一部分人對氯吡格雷的低反應性問題，對少數氯吡格雷低反應性或者抵抗的病人，即使使用再高的劑量也難以達到最佳的血小板抑制效果［21］。

4.2 三聯抗血小板治療 對應對氯吡格雷低反應性狀況時，某些研究者在氯吡格雷和阿司匹林治療的基礎上，試圖再增加另外一種抗血小板聚集的藥物，即西咯他唑，以改善患者對單一藥物的低反應性。西咯他唑與氯吡格雷的代謝路徑不同，他通過抑制磷酸二酯酶3（PDE3）升高cAMP并增加內皮細胞合成前列環素（prostacyclin，PGI2）從而發揮抑制血小板聚集作用。Jeong等［22］在對支架植入術后的患者常規口服氯吡格雷負荷劑量300 mg后，隨機分成兩組，一組患者只使用每日1次150 mg維持劑量的氯吡格雷，另一組患者在使用每日1次150 mg氯吡格雷的基礎上在加用100 mg每日兩次的西咯他唑，結果發現，加用西咯他唑組的血小板聚集抑制率明顯高于單用氯吡格雷組。然而，CILON-T研究卻顯示，在加用了西咯他唑后，雖然對血小板的聚集率有明顯增強的抑制作用，但患者6個月時的臨床事件轉軌并沒有明顯的差別［23］。

在對氯吡格雷低反應性的患者中，還有研究者嘗試在阿司匹林和氯吡格雷的基礎上再加用血小板糖蛋白GPⅡb／Ⅲa抑制劑如替若非班、阿昔單抗等。Valgimigli等［24］將對氯吡格雷和阿司匹林反應性不佳的病人隨機分成兩組，一組給予安慰劑治療，另一組給予替若非班治療，結果發現強化抗血小板治療的替若非班組患者的大血管不良事件的發生率為21.2%，而未強化治療組的發生率是36.6%，兩者比較有顯著統計學差異。

抗血小板聚集的三聯療法只適合在缺血性事件干預的急性期，并且對缺血性卒中患者而言，MATCH研究的結論顯示，與單用氯吡格雷相比，氯吡格雷聯合使用阿司匹林對患者血栓性事件的預防效果相當，但會明顯增加患者出血的風險，因此三聯抗血小板聚集還需更多的循證醫學試驗來驗證。

4.3 尋找新的ADP受體抑制劑 同氯吡格雷相比，同樣已經被美國FDA批準上市的另一新藥普拉格雷，他的生物轉化僅需要一步CYP450的氧化反應，與氯吡格雷相比，生物轉化相對簡單，因此理論上對肝藥酶的依賴性可能比氯吡格雷小。Mega等［24］觀察了238名使用普拉格雷的健康志愿者，結果發現正常野生型CYP（2C19、2C9、B6、3A5、1A2）與至少攜帶一個等位基因突變位點的上述基因相比較，無論是在普拉格雷活性代謝產物還是血小板聚集抑制率方面都沒有明顯差異，同樣，普拉格雷治療心血管患者的效果與上述基因的單核苷酸多態性無關。這些實驗從CYP450系統對抗血小板藥物生物轉化的角度提示，新型ADP受體抑制劑普拉格雷可能比氯吡格雷的抗血小板聚集的優勢更明顯。

總之，臨床工作者在選擇氯吡格雷作為抗血小板聚集藥物治療缺血性血管病患者的時候，應該綜合考慮到每一位患者的個體差異，如患者本身遺傳基因多態性差異和患者所處的外環境因素差異，如年齡、體重指數、依從性、基礎疾病、藥物相互作用、以及患者的基礎血小板聚集狀態等，盡量做到個體化用藥，讓每一位患者能夠從這個經典的藥物中獲得最大的收益。

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R743

2011－06－06）

（責任編輯：李立）

A

10.3969／j.issn.1002－0152.2012.01.014

☆ 國家自然科學基金資助項目（編號：30870863）

* 北京大學第一醫院神經內科 （北京 100034）

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