復發腦膠質瘤再手術療效的影響因素分析

鐘鳴谷 牟永告 張湘衡 賽克 陳忠平

腦膠質瘤占顱內原發腫瘤的35.26%～60.96%(平均44.69%)，是最常見的顱內原發腫瘤[1]。由于其浸潤性生長、與正常腦組織分界不清、手術根治率低等特點，目前主張手術配合放、化療的綜合治療方案[2]。既往由于受到手術條件的限制，復發者經再次手術后的生存率和生存質量均不滿意。近年隨著顯微神經外科技術的普及，越來越多的學者嘗試、主張積極再手術治療，并取得了較好的療效。現將我院自2003年1月至2011年2月經再次手術并獲得隨訪資料的復發腦膠質瘤患者42例總結分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般情況 納入本組病例均為影像學上擬診復發、且伴有明顯顱高壓或神經功能障礙、需要手術挽救生命或延緩神經功能障礙進展者，其中男23例，女19例，再次手術時年齡5～63歲，平均(37.5±14.1)歲。再次手術前以顱高壓癥狀及局灶性神經功能損害表現為主，包括頭痛29例(69.0%)，惡心嘔吐 9 例(21.4%)，肢體運動障礙19例(45.2%)，癲癇發作 10例(23.8%)，失語 6例(14.3%)，視力減退 6例(14.3%)，共濟失調 5例(11.9%)，記憶力下降、反應遲鈍等4例(9.5%)。

1.2 生活質量評估方法 采用卡氏預后評分系統(Karnofsky Performance Status，KPS)評價。再手術前 KPS為 50～90分，平均(74.5±11.7)分，根據生活自理情況，分為兩組：①KPS＜70分(生活需人幫助)者11例，②KPS≥70分(生活基本自理)者31例。術后1～4周出院時再次評估KPS情況，作為再次術后KPS評分。

1.3 病理診斷標準 本組患者病理分級根據WHO 神經系統腫瘤分類(2007)標準[3]。初次手術時，WHOⅠ～Ⅱ級15例，WHOⅢ～Ⅳ級27例。再次手術后，Ⅰ～Ⅱ級9例，Ⅲ～Ⅳ級33例，其中6例再次術后病理由低級別轉化為高級別。

1.4 再次手術情況 發現病灶復發時距初次手術的時間(本文圖表中簡稱為間隔時間)為3～132個月，平均(20.7±3.7)個月，5例接受了 3次手術，1例接受了5次手術。全部病例在手術顯微鏡下切除病灶，42例中18例為次全或大部分切除，24例為全切除。

1.5 再次手術術中、術后輔助治療情況 術中Ommaya囊植入后行生物及免疫治療9例(征得患者知情同意后施行)；術后輔助化療25例，方案初期以DDP+VM-26為主，近年應用TMZ標準及小劑量方案者較多；再次術后行γ-刀治療2例。

1.6 統計學方法 數據采用SPSS 13.0 for Windows處理。計量資料以均數±標準差表示；手術前、后KPS改變情況比較采用配對t檢驗；以Cox Regression評估影響預后的因素。檢測水準α＝0.05。

2 結果

2.1 單因素分析結果 再次術后生存期為2～87個月，平均(21.2±3.7)個月，其中 12例生存期≥24個月，6例患者生存期≥60個月。單因素分析提示術前KPS評分、初次術后的病理級別、再次手術切除程度、發現病灶復發時距初次手術的時間、再次術后加用輔助治療等可能是再次手術后生存期的影響因素(表1)。

2.2 多因素分析結果 COX回歸分析提示再次手術前KPS評分高，發現病灶復發時距初次手術的時間長是預后的保護性因素，相對危險度(relative risk，RR)＜1；再次術后的病理分級高為影響預后的危險因素(RR＞1)，見表2。

2.3 再次術后功能改善情況 再手術后KPS為50～100分，平均為(82.3±11.6)分，其中 KPS提高10分有19例，提高20分有6例，提高30分有2例，KPS分值無變化有13例，KPS分值下降 2例。KPS評分較手術前(74.5±11.7)分有提高(t＝-4.857，P ＜ 0.05)。

2.4 再次手術圍手術期并發癥 再次術后無手術相關的死亡病例，2例出現切口愈合不良，1例出現皮下積液，1例出現肺部感染。

3 討論

3.1 膠質瘤復發的特點 膠質瘤細胞的擴散以向周圍組織浸潤為主，在磁共振灌注成像(perfusionweighted imaging，PWI)上，膠質瘤、特別是高級別膠質瘤實際病灶范圍遠較MR增強上所見為廣泛，因此除WHOⅠ級認為屬良性、徹底切除可治愈外，Ⅱ～Ⅳ級即使鏡下全切除、配合術后輔助放化療，也常遺留浸潤的腫瘤細胞而致復發。本組初次病理Ⅰ級者2例，由于腫瘤靠近功能區，1例行次全切除，另1例大部切除，術后未行輔助治療，分別于2.5年和半年內復發接受再手術。膠質瘤復發多在原位，轉移至遠隔部位機率低[4]，本組復發灶在原位者39例(92.8%)。復發后腫瘤的病理級別有增高的趨勢，有學者認為此種變化與基因組的改變有關[5]，本組復發后由低級別轉為高級別者6例，占初發低級別組6／15。

3.2 復發膠質瘤的手術適應證 早至上世紀八十年代，便有學者提出再次手術可以作為膠質瘤復發后的挽救性治療手段，但直至最近，尚未有嚴格的前瞻性、隨機對照臨床研究比較手術與非手術區別，即便在目前已完成的回顧性分析資料中，出于倫理學考慮，再手術者大多也接受了再手術后的放療和(或)化療，因此單獨手術的療效缺乏大規模樣本資料分析。Barker等[6]在前瞻性、非隨機對照研究中，46例患者接受了再手術+術后1種輔助治療(85%為化療)，130例患者接受非手術常規治療，結果提示手術／非手術中位生存期36周／23周，接受手術組術后生存期的延長有明顯統計意義。Guyotat等[7]的回顧性研究也證實了再次手術在挽救性治療中的意義；而Mandl等[8]的回顧性分析中9例單純接受手術者，其生存期低于單純接受化療或立體定向放療的12例患者，但限于病例數，其結論缺乏說服力；Brem 和 Bleehen[9-10]的資料則提示手術+化療組與單純化療組的生存期基本一致。目前較為一致的觀點是對于復發性膠質瘤，再次手術+術后輔助放化療的生存時間優于單純手術或放、化療[8]。但鑒于手術本身具有一定的風險、并發癥，病例的選擇將會影響患者術后的療效及預后[8]。本文結合我科資料，總結復發膠質瘤再手術的適應證。

患者再次手術前的功能狀態(即KPS評分)與手術后生存時間關系密切，患者的術前功能狀態越好生存期越長。本組中諸因素分析提示術前KPS≥70者術后生存時間較KPS＜70者長(P＜0.05)，與文獻報道的基本一致[11]。經多因素分析，提示術前KPS評分高為較強的預后保護因素。從表2中可看出腫瘤的惡性程度與生存期亦有明顯的關系，低級別腫瘤再手術后生存時間長，故對于低級別復發的腦膠質瘤患者應積極再手術治療。單因素、多因素分析均提示發現病灶復發時距初次手術的時間也是可靠的預后參考指標。本組中間隔時間≥6個月組，術后平均生存時間為37.3個月，間隔時間＜6個月組，術后平均生存時間為8.9個月，多因素分析提示間隔時間長為預后的保護性因素。復發的間隔時間與腫瘤的組織特性、上次手術切除程度密切相關，間隔時間長，說明腫瘤生長緩慢，病理級別低，故生存時間較長。綜上，我們認為對于有顱高壓和(或)神經功能進行性惡化、影像學提示有復發者，如其術前神經功能評價較好(KPS≥70)，初次手術病理為低級別(WHOⅠ～Ⅱ級)膠質瘤，發現復發時距離初次手術之間隔時間較長(≥6月)的患者應積極考慮再手術，而初次病理級別即為WHOⅣ級，短期內復發，一般情況較差者再次手術要慎重；對于累及功能區者，制定再次手術方案時也要謹慎，以避免術后的生活質量下降。

3.3 復發膠質瘤再手術治療的體會 相對于初發病灶，復發膠質瘤再手術有其特點，臨床實踐中我們體會如下：①開關顱：開顱時一般可按原切口，若病變范圍過大或考慮要行去骨瓣減壓，可適當擴大切口，但皮瓣的設計要注意保證血供。再次手術硬膜外組織多粘連緊密，層次不清，分離要小心謹慎；關顱時硬腦膜主張嚴密縫合，修補應以自體材料為好；②病灶切除程度：以往對于復發膠質瘤再次手術時病灶切除程度尚有爭議，近年來隨著顯微外科應用和影像技術的提高，多數學者主張盡可能多的切除腫瘤以求延緩病灶復發時間[12-14]。我們認為再次手術時要在保護功能的前提下盡可能多的切除腫瘤。③顯微技術及術前影像的應用：腫瘤切除應當在手術顯微鏡下完成，鏡下光線充足，術野清晰，可較準確地辨別正常與腫瘤組織，亦可更好地保護重要組織結構。對于已行放療者，術中常難以確定腫瘤組織與放射性壞死，有條件者術前行PWI、磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、正電子發射體層攝影(position emission tomography，PET)等檢查，以幫助判斷病變性質、累及范圍等[15]。術中多次送檢快速冰凍，根據結果決定切除的范圍亦是較好的方法。對于靠近功能區的腫瘤，建議常規施行血氧水平依賴磁共振成像(blood oxygenation level dependent-MRI，BOLD-MRI)、 彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)等功能MR檢查以利于制定手術方案。術中電生理監測及導航設備也有利于功能區及深部病灶的定位和切除，有條件的單位可應用。膠質瘤中除WHOⅠ級被認為是良性病變、術后極少復發外，其他大多會復發。我們體會術后患者定期復查顱腦MRI，能盡早發現異常，對可疑復發者，加做MRS、PWI及PET／CT等檢查參考鑒別。根據病灶大小、顱內壓、既往治療及病人的一般情況決定是否再手術、手術時機。再手術者，我們建議術中最大限度切除腫瘤，術后再輔以放(初次未行放療者或立體定向放療)、化療(推薦替莫唑胺標準或小劑量方案)或其他治療，可以有效提高患者的中位生存期及5年生存率[16]，本組中再次術后應用化療等輔助治療，其術后平均生存時間優于單純手術組。相信隨著影像診斷及治療方法的革新，復發膠質瘤的預后將會得到進一步改善。

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