淺析制藥企業實施變更控制保證產品質量

袁彥穩張文慧

（1 河北省石家莊市石藥集團恩必普藥業有限公司，河北 石家莊 050000；2 河北省石家莊市石藥集團歐意藥業有限公司，河北 石家莊 050000）

淺析制藥企業實施變更控制保證產品質量

袁彥穩1張文慧2

（1 河北省石家莊市石藥集團恩必普藥業有限公司，河北 石家莊 050000；2 河北省石家莊市石藥集團歐意藥業有限公司，河北 石家莊 050000）

簡要介紹了變更控制的現狀，重點闡述了變更控制體系中影響藥品質量的關鍵變更，以及如何實施，以保證產品質量。

變更控制；ICH Q7A；藥品質量

1 引 言

目前國內生產企業與國際GMP管理水平相比距離還較大，對變更控制、偏差管理的認識還尚淺，很多企業對于廠房設施、生產工藝、儲存條件等隨意改變，不加控制，認為只要最終產品檢驗合格就可以了，把變更控制視為企業發展的絆腳石，投入這種“虛”的管理會浪費資源、人力，不能給企業帶來效益，因此企業存在對影響產品質量的變更不進行評估、論證和管理，這也是造成生產企業GMP管理水平低，藥品多出現質量事故的原因所在。

基于世界各國GMP管理水平不一，世界各國對藥品注冊的技術要求各不相同，這不利于國際貿易與技術交流。人用藥品注冊技術要求國際協調會（ICH）打破了國與國的界限從患者利益出發，收集來自管理部門和藥物研究開發部門各方面專家的意見，制訂了統一技術要求，這有利于促進藥品研發、生產及管理，并對藥品生產、質量、療效、安全性等方面的給出原則指南。本文根據ICH中Q7A以及2010版《藥品質量管理規范》關于變更控制的規定，對影響產品質量的關鍵變更如何控制進行詳細的闡述[1,2]。

2 變更的定義

任何與產品質量和生產條件有關的變更和對藥品生產運行系統進行的改進均屬于變更。它的范圍是可能影響GMP要求或產品質量、安全和功效的變更，包括生產、質量、設備、物料等的改變。

3 影響產品質量的變更類別

一類：次要變更，對產品安全性、有效性和質量可控性基本不產生影響或影響不大。這類變更由企業自己控制，不需要經過藥品監督管理部門備案批準。如關鍵監控點的變更、中間產品檢驗標準或方法等的變更。二類：中度變更，需要通過相應的研究工作證明變更對產品安全性、有效性和質量可控制不產生影響。如關鍵生產條件的變更、包裝材料的式樣的變更。三類：較大變更，需要通過系列的研究工作證明對產品安全性、有效性和質量可控性沒有產生負面影行。

4 對產品質量產生影響的變更如何控制實施

①生產工藝的變更；②產品質量標準的變更；③生產用設備設施的變更；④空調、水等對生產過程進行支持的系統的變更；⑤計算機硬件的變更；⑥原輔料的變更；⑦產品的復驗期和有效期的變更；⑧標簽和包裝材料的變更；⑨文件的變更。

4.1 生產工藝的變更

根據生產實際情況，變更生產工藝確實有利于產品質量或有效期的延長，同時不會對療效、安全性產生不良影響時，可以申情變更，但是關鍵生產參數不建議變更。應首先對變更后的生產工藝進行工藝驗證，對其產品做穩定性試驗，可以做加速穩定性實驗，如果在相應效期內質量、安全性、療效等指標合格。可以按照法規要求的程序到國家管理局審批、備案，備案完成后方可實施變更.現在國家通過飛行檢查、跟蹤檢查等方式 ，加強了對藥品生產企業的是否按照GMP進行生產的監管，其中藥品的生產工藝與國家批件是否一致是檢查的否決項，如發現生產工藝有某些變化，并且沒有按照程序的變更審批、備案，企業該品種的藥品生產文號就可能被吊銷。

4.2 質量標準的變更

質量標準的變更要對分析方法、檢測環境和生物檢測方法進行驗證評估，要提供總結報告證明這些變化不會對檢驗結果產生不良影響。預變更的質量標準應到省或國家食品藥品監督管理局備案，以確保生產操作規程得到相應的變更，得到批準后方可執行。

4.3 生產用設備設施的變更

質量管理部門和生產技術、研發部門應對生產設備、設施的變更按照驗證管理程序進行分析、驗證、評估，形成書面總結材料。對影響廠房布局和平面圖的重大變更必須將驗證、評估總結材料上報國家食品藥品監督管理局批準后實施；對于生產設備、設施的微小變更，例如設備損壞換類似功能的設備，經質量管理部門、生產技術部、研發部對變更總體分析、評估后進行驗證，驗證合格后上報省食品藥品監督管理局備案、批準后實施。實施驗證操作時，為了證明某區域內變更的設施與環境監測級別保持一致，應對設備的關閉，重啟動，加熱，通風和空調凈化系統等制定相應的操作規程，并進行監控，確保生產區域內環境的一致性，最終形成驗證報告。

4.4 空調、水等對生產過程進行支持的系統的變更

水系統、空調系統的變更要經相關部門的分析、評估后，實施驗證，確保在變更后的支持系統下，設備能夠正常運行不會對產品質量產生不良影響，并形成總結報告，上報省或國家食品藥品監督管理局備案，批準后執行。同時相應的操作規程以及維持這些支持系統的操作規程也要做出相應的變更，并經過質量管理部門的審核批準。

4.5 計算機硬件的變更

首先列出設備的具體檢測項目，經質量管理部門審核批準后，開始對設備進行檢測調整。同時，質量管理部門應對檢測的結果進行評估，形成完整的評估報告，并進行驗證操作；相關部門對驗證、評估報告進行審核，根據審核結果質量管理部門作出是否批準變更的決定。

4.6 原輔料的變更

原輔料的變更主要來自企業內部少數來自外部例如：根據質量要求企業改變現有的原料等級或來源，增加或替換原料。這樣情況下企業要把提議的變更到省或國家食品藥品監督管理局進行變更備案，批準后實施。另外一種情況是原料的供應商告知企業變更了某種原料，這時企業應啟動變更控制系統，分析評估供應商原料變更的原因及可能造成的影響。按如下步驟進行：首先制定一個變更計劃，然后質量管理部門、研發部、生產技術部對變更原料的驗收、貯存、檢驗和使用進行分析，仔細地評估貯存這些原料的設施和設備的變更，確保這些變更不會對貯存環境變化敏感的原料造成影響，最后作出評估結果報告，經驗證合格后實施。

4.7 產品的復驗期和有效期的變更

對一些敏感性藥品進行變更后的樣品穩定性試驗，以證明所提出的變更不會引起產品質量下降，療效和安全性不會受到影響。這些試驗要求在變更控制系統中要明確規定，試驗的結果經QA核準后，批準變更及產品放行。同時，應該對復驗期和有效期的每一次變更進行有效變更控制，并由國家藥品監督管理部門審核批準，確保變更有效。

4.8 標簽和包裝材料的變更

包裝材料包括與產品直接接觸的包裝材料、容器以及印刷包裝材料，這部分變更通過質量管理部門審核批準，須符合GMP法規要求以及藥品說明書和標簽管理規定，提交省或國家監管部門批準后作出相應的調整。標簽和包裝材料一旦變更后，以前的舊版本的標簽和包裝材料應銷毀處理完全撤出生產區。

4.9 文件變更

2010版《藥品生產管理規范》明確規定文件包括質量標準、工藝規程、操作規程、記錄、報告，文件是我們工作的標準和指導，當評估、驗證其他變更時，應當采取措施確保所有受變更影響到的文件都已修訂，并列為變更控制的一個關鍵項。如對空調系統的變更進行評估時，應對相應的空調設備操作規程、崗位操作法等受影響的文件進行評審。保證所有文件都與空調系統變更協調一致，當確保所有受影響的文件修訂完成之后，經過培訓能夠按照新文件執行后，質量管理部門才允許實施變更。

5 結束語

建立、執行有效地變更控制系統，有助于企業使整個生產質量體系的各方面處于受控狀態，始終保持企業GMP實施的水平不下滑，能夠達到最大限度地降低藥品質量風險，進一步保證藥品質量，對促進在新形勢下的藥品生產管理、技術提高以及加速我國藥品行業與國際市場的接軌、融合均有積極意義。

[1]人用藥品注冊技術要求國際協調會(ICH)Q7A

[2]國家食品藥品監督管理局:藥品生產質量管理規范2010版[S].2010.

R97

A

1671-8194（2012）01-0297-02