NF-κB通路介導的正反饋環路將小鼠Ras的活性放大至病理水平

NF-κB通路介導的正反饋環路將小鼠Ras的活性放大至病理水平

產生Ras活性突變體的基因突變已在幾種腫瘤中被發現可導致癌變。然而，這些突變也常見于健康個體，尚不能將之確定為癌癥的生物標志物。目前較為明確的是，Ras活性的升高在Ras誘導的癌變中起著關鍵的作用。不過，到底是哪種潛在機制使得Ras活性達到病理水平尚待研究。

Daniluk等的研究發現，當機體存在致癌性Ras時，炎癥刺激可啟動核因子κB(NF-κB)信號通路參與的正反饋環路，最終導致Ras活性被放大至病理水平。對野生型小鼠來說，常規的炎癥刺激對Ras信號轉導的影響是瞬時過程，沒有長期的后續效應。相反，在同樣的炎癥刺激下，表達生理水平致癌性K-Ras的小鼠會產生持續很長時間的Ras信號轉導效應，導致慢性炎癥和癌前胰腺損傷。若造成NF-κB激酶2抑制劑(IKK2)的表達缺失或抑制環氧合酶2(COX-2)的活性，則可阻斷上述炎癥刺激的效應。同樣，在表達致癌性K-Ras的小鼠中，促進活化的IKK2或COX-2表達，或使用LPS，都可導致慢性炎癥和癌前胰腺損傷。

上述結果都支持如下假說：當存在致癌性Ras時，炎癥刺激激活了COX-2參與、NF-κB介導的正反饋機制，從而將Ras活性放大致病理水平。由于很大一部分成年人在大腸、胰腺和肺等組織中存在Ras的突變，阻斷這一正反饋環路有望成為預防癌癥的一項重要手段。

J Clin Invest, 2012, 122(4):1519-1528(唐清亮)