視神經脊髓炎的研究進展①

謝圣瑞

視神經脊髓炎的研究進展①

謝圣瑞

視神經脊髓炎(NMO)是一種累及視神經和脊髓的脫髓鞘免疫性疾病。NMO區別于多發性硬化(MS)亞型的特異性標志物是NMO-IgG，即抗水通道蛋白4(AQP4)抗體。AQP4主要分布于中樞神經系統，參與膠質細胞與腦脊液、血液之間水的調節。NMO-IgG與AQP4結合激發免疫反應導致病灶中AQP4蛋白顯著減少甚至喪失是NMO病理機制。

視神經脊髓炎；水通道蛋白4；視神經骨髓炎抗體；綜述

[本文著錄格式]謝圣瑞.視神經脊髓炎的研究進展[J].中國康復理論與實踐,2012,18(10):939-940.

視神經脊髓炎(neuromyelitisoptica,NMO)是一種具有復發緩解傾向、嚴重的、主要累及視神經和脊髓的中樞神經系統炎性脫髓鞘性自身免疫性疾病[1-2]。該疾病典型表現為視神經和脊髓的不可逆性損害，最終導致癱瘓。NMO是一種分布廣泛、預后差的疾病，而且在很長一段時間里被認為是多發性硬化(multiple sclerosis,MS)的一個亞型。盡管NMO主要侵襲視神經和脊髓，但腦損害也見報道，只是它們不同于MS引起的腦損害。2004年Lennon等在NMO患者血清中發現一種特異性抗體，即NMO-IgG[3]。該抗體特異性與水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4)結合，并激發一系列反應從而導致疾病的發生[4]。NMO-IgG的發現支持NMO是一種獨立的疾病，而非MS的亞型。近年來，NMO-IgG引起國內外專家的廣泛關注，并希望能從中找到早期診斷治療NMO的方法。現我們就NMO的研究焦點做一綜述。

1 NMO與MS的區別

NMO選擇性地累及視神經和脊髓，出現脊髓炎和(或)視神經炎的癥狀，其導致的脊髓損害可出現不同程度的肢體無力或麻痹、感覺和(或)兩便障礙，但大腦一般無損害，或即使受損其損害也未能達到MS的診斷標準。最近一項研究顯示，NMO患者中出現腦MRI異常的高達89%[5]。病灶可位于腦干、間腦和大腦半球，尤以室管膜周邊、下丘腦處病灶具有疾病特征性。而MS最容易侵犯腦室周圍白質、小腦和腦干。NMO受累的脊髓節段比較長，稱之為縱向擴展性橫貫性脊髓炎。影像學上，MNO病灶長度在3個或3個以上椎體節段，病灶相互鄰近，強化明顯；相反，MS的脊髓病灶很少超過2個椎體，且多位于脊髓周邊。隨著時間延長，NMO脊髓處的病灶由水腫、強化明顯變成持續存在的髓內T2異常信號，并有節段性脊髓萎縮。病理上，NMO的脊髓病灶可累及多個節段，受累脊髓腫脹、軟化，出現廣泛的脫髓鞘，并有空洞、壞死以及急性軸突損傷；典型的病灶位于脊髓中央，少突膠質細胞丟失明顯，極少有髓鞘再生；而病灶內Ig和激活的補體主要沉積在病灶內變性的髓鞘以及病灶邊緣的巨噬細胞和少突膠質細胞上，而不是在血管的周圍。

而MS病理特點為脫髓鞘、部分再髓鞘化、軸索損傷和膠質瘢痕的形成。實驗室檢查：NMO可見蛋白-細胞分離現象，而MS中無此現象；此外，NMO較少甚至沒有IgG寡克隆帶，而在90%的MS存在IgG寡克隆帶[6]；血清NMO-IgG檢查：NMO-IgG存在于血腦屏障或其附近，是NMO的特異性自身抗體標記物；而MS的NMO-IgG為陰性。NMO-IgG陽性是NMO與MS鑒別的重要依據。治療上，目前臨床上治療NMO主要采用激素沖擊療法、丙種球蛋白沖擊療法和血漿置換法[7]，而治療MS的策略是使用抗炎藥物、免疫調節劑和免疫抑制劑控制炎癥反應。NMO復發率高，具體作用機制不清楚，對于激素治療無效的患者治療仍是一個難題，尤其是存在嚴重變性壞死的NMO療效較差。NMO與MS多具緩解復發病程，NMO也可有與MS類似的大腦白質脫髓鞘病灶。因此NMO-IgG可作為能特異鑒別NMO和MS的生物學標志將有助于早期診斷和治療。

2 NMO-IgG

長期以來，NMO是一種獨立的疾病還是MS的一個亞型一直存在爭議。視神經炎、脊髓炎和炎性脫髓鞘是兩者的共同特征，而病理、臨床、影像和腦脊液的研究支持NMO是一種不同于MS的獨立的疾病，尤其是最近NMO-IgG的發現更加支持這個觀點。NMO-IgG存在于血腦屏障或其附近，主要通過間接免疫熒光法和放射免疫沉淀法測得，其特異性靶點主要是中樞神經系統血腦屏障上的星形膠質細胞足突。后來研究證實，NMO-IgG的靶抗原就是中樞神經系統的AQP4，因此也被稱為AQP4抗體[4]。NMO-IgG是中樞神經系統脫髓鞘疾病中發現的第1個特異性生物標志物，該抗體的發現也改變了NMO的診斷標準，2006年Wingerchuk對NMO診斷標準進行了更改[8]。基于此標志物，眾多學者認為日本視神經脊髓型MS或者亞洲型MS與NMO是同一種疾病[9-10]。NMO-IgG不但有助于早期診斷而且可預測NMO疾病的輕重及治療轉歸[11]。

3 水通道蛋白4(AQP4)

水通道蛋白是一組鑲嵌在細胞膜上的具有高度選擇性的水跨膜轉運通道蛋白，主要作用是維持細胞內外水的平衡，其中分布于中樞神經系統的主要是AQP4。AQP4參與腦脊液的重吸收、滲透壓的調節及各種腦水腫的病理過程[12]。它是血腦屏障功能的重要標志物，隨著血腦屏障的發育AQP4表達增加，血腦屏障破壞則AQP4表達減少。研究發現NMO病灶無論脫髓鞘、組織壞死的程度如何均缺乏AQP4的表達，這和MS病灶高度表達AQP4不一致，猜測NMO和MS發病機制不同[13]；尤其在NMO早期無脫髓鞘和壞死的病灶中缺乏AQP4的表達，提示AQP4丟失發生在NMO早期，NMO-IgG和AQP4結合參與NMO早期的病理機制[14-16]。進一步研究表明脊髓和視神經郎飛節周圍星形細胞突觸內含有豐富的AQP4，抗體IgG與AQP4結合能通過內吞噬體作用導致細胞膜AQP4變性和消失，通過破壞細胞膜的完整性、滲透壓調節、血腦屏障功能以及郎飛節周圍和突觸微環境，導致炎癥細胞局部侵潤和少突膠質細胞死亡，從而出現脫髓鞘和軸索損害[17-19]。AQP4特異性抗體作為NMO損害的始動因子，有助于區分NMO和MS。

綜上所述，NMO是一種不同于MS的獨立疾病，NMO-IgG與AQP4結合激發免疫反應是NMO發生的可能機制。

4 結論與展望

目前仍有問題沒有明確：為什么大約30%NMO患者中NMO-IgG陰性？NMO-IgG又是如何與AQP4發生抗原抗體反應的？盡管NMO具體發病機制尚未明確，但是NMO-IgG的發現明確了NMO自身免疫性疾病的性質。NMO通過AQP4結合激發級聯反應導致嚴重炎癥反應和組織損害的發生。NMO-IgG和AQP4的發現開辟了人類脫髓鞘疾病研究的新領域，有助于疾病的早期診斷及靶向治療。

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Neurom yelitisOptica(review)

XIESheng-rui.DepartmentofNeurology,Ruijin People's Hospital,Ruijin 342500,Jiangxi,China

Neuromyelitisoptica(NMO)isa rare demyelinating disease,affecting selectively optic nerve and spinal cord.NMO-IgG,an auto-antibody againstaquaporin-4(AQP4),identifies NMO as a disease entity separating from a severe variantofmultiple sclerosis(MS). AQP4 is particularly abundanton the centralnervous system,and is involves in regulation of water among of glial cells,and the blood and cerebrospinal fluid.NMO-IgG can target the AQP4 and initiate immune response leading to AQP4 protein loss in lesions,which is the key pathologicalmechanism of NMO.

neuromyelitisoptica;aquaporin-4;neuromyelitisoptica-IgG;review

R744.5

A

1006-9771(2012)10-0939-02

2012-02-03

2012-03-03)

瑞金市人民醫院神經內科，江西瑞金市342500。作者簡介：謝圣瑞(1962-)，男，江西瑞金市人，副主任醫師，主要研究方向：神經內科疾病。

10.3969/j.issn.1006-9771.2012.10.012