藥物穩定動脈粥樣硬化易損斑塊的研究進展①

賀芬芬，李哈妮，孫芳玲，艾厚喜，張麗，蔣瑩，王文

·綜述·

藥物穩定動脈粥樣硬化易損斑塊的研究進展①

賀芬芬1,2，李哈妮2，孫芳玲1，艾厚喜1，張麗1，蔣瑩1，王文1

動脈粥樣硬化(AS)是心腦血管疾病的共同病理基礎，而斑塊損傷以及隨之發生的血栓形成則是此類疾病致殘、致死的真正元兇，如何穩定AS易損斑塊一直是臨床研究的熱點。但目前臨床用藥穩定AS易損斑塊的證據仍很缺乏。他汀類等多種藥物雖然有效，但其副作用不容忽視。中藥多環節、多靶點治療疾病且不良反應小的特點使其在穩定AS易損斑塊方面具有潛在的治療優勢。本文對藥物穩定易損斑塊機制的研究進展作一綜述。

動脈粥樣硬化；易損斑塊；炎癥；藥物；綜述

[本文著錄格式]賀芬芬，李哈妮，孫芳玲，等.藥物穩定動脈粥樣硬化易損斑塊的研究進展[J].中國康復理論與實踐,2012, 18(10):934-938.

動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)作為危害人類健康的主要疾病之一，因其對血管的損害可累及全身各個器官，而成為多種中老年常見病的基礎病變。尤其在發達國家，AS性心血管疾病被稱為“頭號殺手”。在2007年的調查中，心血管疾病死亡人數占美國總死亡人數的33%[1]，占世界總死亡率的近30%[2]。隨著社會經濟的發展，人民生活水平的日益提高，AS在發展中國家的發病率也越來越高。AS病理機制復雜，其中不穩定斑塊的形成以及隨之形成的血栓是心、腦血管疾病致殘、致死的真正元兇，約有2/3的心、腦血管事件是由不穩定斑塊的破裂造成的[3]，因此穩定斑塊在AS的防治上尤為重要。近年來隨著科學研究技術的不斷發展，國內外學者對AS的病理機制有了更加深入的了解，從高膽固醇血癥、感染、氧化應激、慢性炎性反應等角度對AS不穩定斑塊的形成過程進行了闡述[4-5]。Ross等的AS炎癥假說認為，炎癥反應貫穿于AS起始、進展甚至斑塊破裂血栓形成的全過程，是斑塊不穩定發生破裂的中心環節[6]。研究顯示他汀類降脂藥作為主要的治療AS的藥物，其穩定斑塊的效果不僅是通過降血脂作用實現，抗炎也起到很重要的作用，甚至認為其抗炎作用要遠比降脂作用更利于斑塊的穩定。目前西藥穩定AS易損斑塊雖然有效，但副作用不容忽視，辛伐他汀等能引起嚴重的肝功能損害及肌溶解。而中藥具有藥性平和、毒副作用小的特點，在治療AS上具有潛在優勢。近年來中藥治療AS、穩定AS斑塊的研究取得一定的進展，大黃素[7]、通心絡膠囊[8]、芎芍膠囊[9]等均被證實能有效治療AS，清熱解毒、活血中藥共用可以抑制細胞外基質(ECM)的降解，減輕炎癥反應達到穩定斑塊的效果。

1 不穩定(易損)斑塊形成機制及影響因素

AS斑塊破裂是許多心、腦血管缺血性疾病的病理基礎和主要病因。目前研究認為易損斑塊的形成涉及氧化應激、內皮功能紊亂和慢性炎癥多個病理過程[10]。動脈壁內皮損傷及脂質的沉積是目前公認的AS始動因素，隨著脂質進一步沉積，吞噬細胞的黏附、血小板的聚集和炎性反應因子的釋放，纖維帽漸漸變薄，慢慢演變為不穩定斑塊。以不穩定斑塊的裂縫、糜爛或破裂為基礎形成血栓，最終導致嚴重心腦血管損害[11]。在易損斑塊的治療上，穩定斑塊、防止易損斑塊損傷比阻止斑塊增長更為重要。然而目前治療心、腦血管疾病最多使用的是血管介入治療方法，雖然可以糾正嚴重冠脈狹窄，但并不改變AS的生物學過程，沒能從源頭上解決不穩定斑塊的問題。目前大量研究對不穩定斑塊的特點以及形成機制有了深入的了解，為尋找有效的治療靶點提供了依據。

在正常生理狀態下，動脈內皮細胞對抗著白細胞的黏附和聚集，并且促進纖維溶解，當受到高血壓、吸煙、脂質代謝紊亂、胰島素抵抗、促炎癥介質等刺激時，血管內皮細胞功能發生紊亂，內膜的滲透性及內膜下的ECM組成也發生相應的變化，這些變化促使低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)進入動脈血管壁。被氧化修飾的LDL-C(ox-LDL)顆粒可能引起白細胞黏附，那些未被黏附的但是已經被修飾的顆粒則被單核細胞來源的巨噬細胞吞噬，最終引起細胞內膽固醇的囤積，變成所謂的泡沫細胞。泡沫細胞形成AS早期時的脂紋。吞噬細胞、內皮細胞以及黏附于內皮細胞損傷處的血小板也釋放生長因子進一步刺激平滑肌細胞進入內膜，增生并合成膠原纖維，脂肪斑演變成纖維斑塊[12-13]。ox-LDL被巨噬細胞吞噬，導致斑塊中細胞的壞死和細胞外脂質的積累，這就形成壞死的脂質核心[14]。當AS斑塊脂質核心大于整個斑塊面積的50%，就有發生破裂和血栓形成的危險[15]，甚至更多的研究顯示的斑塊壞死面積達到24%即可引起易損斑塊的形成，34%即可導致斑塊破裂[16]。另外，壞死核心游離膽固醇的增加也使斑塊更傾向于破裂[17]。

炎癥反應是導致易損斑塊形成的另一個主要原因，包括巨噬細胞和T細胞的激活。這些細胞能通過吞噬或分泌蛋白水解酶、血漿纖溶酶原激活物和基質金屬蛋白酶(MMPs，包括膠原酶、彈性蛋白酶、明膠酶和基質溶解素)來降解由ECM和膠原纖維構成的覆蓋于脂質核心上的纖維帽，使纖維帽變薄，使斑塊內受到的環切力成指數倍增加。同時巨噬細胞能表達組織因子，脂質核心中的活性組織因子普遍被認為是導致人類動脈血栓形成的主要血栓原來源[18]。另外，斑塊基底部的炎癥反應可使斑塊發生重構，消化內膜，并殃及中膜和外膜。

另外，在AS早期，為了對抗缺氧產生AS性血管新生。雖然新生血管可使斑塊中的脂質轉移到斑塊外，使斑塊消退，但是由于新生血管結構不成熟，內皮細胞間隙較大，所以容易發生破裂，繼發斑塊內出血，使紅細胞進入到斑塊內。紅細胞膜中富含膽固醇，能在脂質中心聚集，而且紅細胞膜溶解后，細胞外的血紅蛋白也能引起組織氧化損傷，產生氧自由基，均增加斑塊的易損性和破裂的危險。另外，新生血管更容易將白細胞招募到斑塊損傷的高危區域。

2 穩定易損斑塊、治療AS的藥物研究進展

2.1 他汀類藥物 目前臨床上治療AS常用藥物包括膽固醇合成抑制劑(他汀類藥物)、血小板聚集抑制劑(阿司匹林)、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、β受體阻滯劑、Ca2+受體阻滯劑等[19]。他汀類藥物是主要藥物，最早發現此類藥物具有降低膽固醇合成的作用。羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶是脂肪合成通路中的關鍵酶，他汀類藥物作為HMG-CoA還原酶抑制劑，通過阻斷HMG-CoA還原酶的活性，減少LDL的生成，降低膽固醇合成。另外，他汀類藥物還能升高高密度脂蛋白(HDL)的水平，HDL可以影響膽固醇的逆向轉運，把周圍組織中的膽固醇轉運入肝，繼而排出體外，從而達到減小斑塊的壞死脂質核心，穩定斑塊的效果。

但越來越多的臨床試驗證明他汀類藥物的治療機制涉及到抗炎作用。炎癥在AS的形成過程中處于一個重要的地位，炎癥因子信號改變著動脈壁固有細胞(內皮細胞和平滑肌細胞)的行為[20-21]，炎癥因子還可以招募更多的炎癥細胞加重損傷和引起并發癥[22]。他汀類藥物能直接作用于炎癥過程相關因子，抑制AS斑塊損傷中的炎癥反應。體內研究顯示，他汀類藥物能減少巨噬細胞的生長并降低他們的MMPs活性[23]；能通過抑制HMG-CoA還原酶的活性，阻斷法尼基化和膜中的Ras蛋白[24]，從而抑制炎性反應；還能降低內皮細胞血管細胞黏附分子(VCAM)-1和細胞間黏附分子(ICAM)-1的表達，抑制這些細胞因子捕獲血循環中的單核細胞，從而抑制泡沫細胞的形成[25]。另外，研究顯示，在小鼠實驗中，高膽固醇血癥能促進炎癥的發生，并且導致單核細胞增多和化學因子和細胞因子的合成[26-28]；他汀類藥物通過降低LDL-C水平，阻斷膽固醇的合成，間接抑制炎癥的發生。普伐他汀在心肌梗死后患者的治療中能降低C-反應蛋白(CRP)的水平，從而抑制急性炎癥反應。流行病學研究顯示血清LDL-C水平低于70mg/dl、CRP水平低于2mg/L的患者，心血管事件發生的危險性減少了65%，而那些LDL-C水平低于70mg/dl、CRP水平低于1mg/L的患者，發生心血管的危險性則減少了79%[3]。

2.2 抗血小板和抗凝藥物 血小板是一種炎癥細胞，在AS的形成和發展中發揮至關重要的作用。阿司匹林是臨床上常用的抗血小板藥物，它不僅能抑制環氧化酶(COX-1)的活性，減少血栓素A2(TXA2)的合成，達到抗凝的作用，而且能夠降低IL-6、CRP等炎癥因子的含量，減輕炎癥反應，達到穩定斑塊的作用。不管是單獨使用或是與肝素和氯吡格雷合用都有很顯著抗AS的效果[29]。氯吡格雷是新型的抗血小板藥物，可使聚集在血管內皮的白細胞、血小板減少，抑制巨噬細胞的遷移和增殖，使斑塊中巨噬細胞含量減少，減輕動脈局部的炎癥反應；還能改變斑塊成分，使斑塊內脂質和巨噬細胞減少，而平滑肌則相對增多。氯吡格雷與阿司匹林合用，可以增強后者的功能。阿司匹林和氯吡格雷都具有心血管不良事件的二級預防作用，國內外關于阿司匹林的一級預防作用得到證實[30]。另外，血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GpⅡb/Ⅲa)抑制劑(如阿昔單抗)的抗血小板聚集活性能減少斑塊中巨噬細胞的負荷[31]。

2.3 抗氧化藥物 LDL-C被氧化修飾是形成AS斑塊的重要因素之一，普羅布考作為一種抗氧化和降低脂質水平的藥物在過去幾十年被用于臨床治療心血管疾病[32]。近來，關于普羅布考的研究顯示，普羅布考能抑制VCAM-1[33]、MCP-1[34]和IL-6[35]，從而發揮抗氧化之外的穩定斑塊的作用。Li等通過用普羅布考作用于兔易損斑塊模型研究發現，普羅布考可以通過抗氧化活性之外的作用來穩定易損斑塊：主要通過減輕局部和系統的炎癥反應穩定AS斑塊[36]。有臨床試驗也顯示，急性冠脈綜合征(ACS)患者中普羅布考比長時間強化他汀類治療的效果好[37-38]。

2.4 血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)ACEI是臨床上治療高血壓的常用藥。近年來，它也被用于抗AS的治療，可能是由于這類藥能通過抑制由血管緊張素導致的內皮細胞功能紊亂和氧自由基產生；也可能是它能降低巨噬細胞的活性和抑制平滑肌細胞的脂質氧化活性。HOPE的一個分支研究提示，ACEI藥物治療AS可能部分是由于它上調Ⅲ型膠原的合成或抗AS形成的能力[39]。ARB可抑制巨噬細胞吞噬LDL-C、抑制MMPs、穩定動脈粥樣斑塊，基礎和臨床實驗都得到了驗證[40]。有臨床研究也證實ACEI抑制RAS活性，對AS的發生、發展及預后有重要的意義。

2.5 磷脂酶A2(PLA2)抑制劑 LP-PLA2是一種Ca2+依賴性磷脂酶，它存在于循環系統中，被激活后將使ox-LDL水平升高，并產生有生物活性的產物(如氧化非酯化的脂肪酸和溶血磷脂膽堿)，進一步激活炎癥反應和血管壁中的促AS通路。大部分與脂蛋白顆粒(特別是LDL)聯系密切，雖然只有可溶性PLA2 (sPLA2)會影響LDL的轉移，但是所有的磷脂酶都能與LDL顆粒反應，并且能夠修飾LDL，使之形成更多的AS顆粒。研究表明，PLA2抑制劑具有潛在的治療AS的效果。大量體外研究顯示選擇性LP-PLA2抑制劑Darapladib可以抑制單核細胞的趨化和LDL的氧化修飾[3]。豬模型上的研究顯示，Darapladib雖然不能減少斑塊的形態，但是能阻止壞死核心的增加，從而增加易損斑塊的穩定性[41]。sPLA抑制劑(Verespladib)是一種非選擇性PLA2抑制劑，實驗表明，其單獨給藥或與他汀類藥物合用時，能顯著降低AS的斑塊損傷程度，可能機制是由于它降低了hs-CRP和LDL-C的水平。目前，Darapladib和Varespladib處于Ⅲ期臨床試驗[42]。

2.6 MMPs抑制劑 MMPs是分解ECM蛋白酶的總稱，是易損斑塊形成的重要因素。體內存在特異性MMP抑制劑(tissue inhibitormetalloproteinases,TIMPs)，在生理狀態下與MMPs兩者處于動態平衡。但MMPs過度激活后促進巨噬細胞的侵襲，ECM的降解，使纖維帽變薄，增加斑塊的不穩定性，同時它還能促進血管新生[43]，也是促使斑塊不穩定發展的潛在因素。應用外源性的MMP抑制劑可能能夠增加斑塊的穩定性。MMPs抑制劑包括非特異性抑制劑、TIMPs和合成抑制劑，目前研究較多的主要是非特異性MMPs抑制劑，包括四環素類抗生素、HMG-CoA還原酶抑制劑以及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。已經有臨床試驗證實，強力霉素可能通過抑制細胞因子和幾種炎癥反應的蛋白酶介質達到穩定易損斑塊的作用[44]。四環素可以明顯抑制MMP-2、MMP-9的活性和表達，從而增加AS斑塊的穩定性[45]。

2.7 中藥穩定易損斑塊的研究

2.7.1 中藥單體 內皮細胞功能紊亂是AS的啟動步驟，何首烏、大黃素和丹參的有效成分能通過調節內皮一氧化氮合成酶/NO(eNOS/NO)途徑發揮保護內皮功能的效果[46]。中藥有效成分還能通過阻斷炎癥過程中絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路，調節核轉錄因子-κB(NF-κB)、活化蛋白-1(AP-1)、黏附分子(VCAM-1、ICAM-1、E-選擇素、P-選擇素)和單核細胞趨化因子-1(MCP-1)的表達，并抑制血管平滑肌細胞(VSMC)的增殖和遷移。Zhang等報道鼠尾草提取物可以通過下調血清CRP和單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)的表達，抑制LDLR-/-小鼠的AS進程[47]。Liu等在兔AS模型研究大黃素對動脈易損斑塊的作用，發現大黃素能通過降脂和抑制炎癥反應而穩定AS斑塊[48]。Zhou等通過對大黃素作用于APO-E敲除小鼠易損斑塊模型研究發現，大黃素能減輕炎癥反應，還能阻斷NF-κB的激活，減少VCAM-1和ICAM-1、TNF-α在內皮細胞內的表達，抑制MMP-9/MMP-2的表達而穩定易損斑塊[4]。Chen等研究了丹參酮ⅡA對兔AS斑塊的影響發現，丹參酮ⅡA能通過減少斑塊內的氧化應激，增加超氧化物歧化酶(SOD)的活性抑制ox-LDL的形成而穩定易損斑塊[49]。另外，桑葚提取物、黃連素和田七皂苷能抑制LOX-1介導的泡沫細胞形成，還能抑制MMP9/2的表達[50-52]，抑制VSMC的增殖和遷移，從而穩定易損斑塊。紫杉醇(paclitaxel)還能抑制大鼠主動脈斑塊內新生血管生長，抑制斑塊進展，促進斑塊穩定性[53]。

2.7.2 中藥復方 盡管中醫學中沒有與AS直接對應的疾病，但是隨著現代醫學的發展，“血滯”被定義為脂質代謝紊亂、高血壓、血小板聚集過度以及血栓形成、高血糖和氧化應激[54]，而這些均為AS不穩定斑塊形成的關鍵因素。因此采用中藥復方從活血化瘀、化痰、補益、清熱解毒方面辨證治療“血滯”則是穩定斑塊治療AS的很好的手段。四逆湯[55]、半夏白術天麻湯[56]、加味丹參飲[57]等經方具有調脂、抑制炎癥介質釋放和保護血管內皮的作用。而新的自擬方在穩定AS的不穩定斑塊上也具有潛在價值。Zhang等在兔不穩定斑塊模型上的研究發現新的自擬方通心絡有降脂、抗炎、抗氧化等作用[5]；姜希娟等研究顯示，心腦血脈寧可以通過調節家兔斑塊損傷模型的血脂水平，抑制NF-κB和ICAM-1等炎癥因子的表達而穩定易損斑塊[58]；養心顆粒能降低P53基因轉染家兔易損斑塊模型血漿中巨噬細胞游走抑制因子的水平[59]；王強等研究表明通脈膠囊降低MMP的表達[60]。徐軍等通過在ApoE-/-小鼠模型研究顯示脂欣康膠囊能通過降脂、消炎等作用改善小鼠血管內皮細胞狀態，對預防和治療ApoE基因敲除小鼠AS病灶有顯著的效果[61]。體外實驗顯示，脂欣康膠囊顯著抑制VSMC源性泡沫細胞膽固醇和酯的增高，是其抑制抗AS的機制之一[62]。

3 結論

AS是一個涉及氧化應激、內皮功能紊亂和慢性炎癥等病理過程的復雜疾病。盡管他汀類藥物等西藥通過降脂、抗炎、保護內皮細胞等作用在穩定易損斑塊治療AS中有一定的作用，但是臨床應用中的毒副作用不容忽視，尤其他汀類藥物因具有肌肉溶解的危險作用而使得該藥的臨床應用受到一定限制。中藥多途徑、多靶點的特點利于協同增強藥物有利作用而抑制其副作用，在治療AS上具有很大優勢。雖然目前中藥穩定易損斑塊的機制研究不夠充分，但隨著研究的深入和臨床證據支持的加強，將為AS治療藥物開發提供新思路。

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Advance in Drug Treatment of Vulnerable Plaques in Atherosclerosis(review)

HE Fen-fen,LIHa-ni,SUN Fang-ling,etal.DepartmentofPharmacy,Xuanwu Hospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing 100053,China

Atherosclerosis is the common basic pathophysiology progresses of acute cardiovascular and cerebrovascular diseases.Atherosclerotic plaque rupture and consequently thrombosis are themajor cause of mobility and mortality in atherosclerosis,and treatment aimed atstabilizing vulnerable plaques isof great clinical importance.However,an ideal drug for stabilizing vulnerable plaques is still lacking.Although Statinsare considered as themostpotentdrugs for stabilizing plaques,their side effectsare serious.TraditionalChinesemedicine havemulti-targets and less side effect,itmightbe the potential candidate for atherosclerosis treatment.This article reviewed the latest progresseson the stabilizing vulnerable plaques treatments.

atherosclerosis;vulnerable plaque;inflammation;drug;review

R543.5

A

1006-9771(2012)10-0934-05

2012-01-30

2012-02-27)

1.國家自然科學基金(30973893，81173575)；2.“重大新藥創制”科技重大專項(2009ZX09103-366)；3.北京市自然科學基金(7102077)；4.北京市教委科技創新平臺項目(111219)；5.2011年北京市衛生系統高層次衛生技術人才培養計劃項目。

1.首都醫科大學宣武醫院藥物研究室，教育部神經變性病學重點實驗室，北京市老年病醫療研究中心，北京市100053；2.華中科技大學同濟醫學院附屬梨園醫院神經內科，湖北武漢市430077。作者簡介：賀芬芬(1988-)，女，江西蓮花縣人，碩士研究生，主要研究方向：老年神經精神疾病的防治、中藥藥理。通訊作者：王文。

10.3969/j.issn.1006-9771.2012.10.011