精神分裂癥超高危人群預防性干預研究進展

黃書才 諶紅獻 郝偉

精神分裂癥超高危人群預防性干預研究進展

黃書才*諶紅獻*郝偉*

精神分裂癥 超高危人群 預防干預

精神分裂癥是一種病因未明、病程遷延、治療困難的重癥精神疾病，按照目前的治療水平，約有30%～50%左右的急性精神分裂癥患者預后不良，社會功能嚴重受損。故對有精神分裂癥前驅期表現的“超高危人群”盡早進行有效的干預，以延緩病程進展、改善其不良預后、減少疾病和殘疾負擔，成為當今精神醫學領域的熱點問題。下文將結合國際上相關研究的進展，對精神分裂癥超高危人群預防性干預的研究現狀作一綜述。

1 精神分裂癥的前驅期及超高危人群

精神分裂癥患者從開始出現性格及行為改變到首次精神病發作的這一時間段，稱之為“前驅期”，大約80%～90%的精神分裂癥患者在臨床發病之前都存在一個時間較長的前驅期，大約持續1～5年［1－2］。很多精神分裂癥患者在這段時間內已存在感知、思維、情感和行為等多方面的異常，常見的癥狀包括猜疑、抑郁、焦慮、易激惹、記憶障礙、注意力不集中以及睡眠障礙等。存在以上前驅期癥狀的人群稱為臨床高危人群或超高危人群（ultra-high-risk forpsychosis，UHR），UHR 中約有 10%～50%的個體在未來1年內會罹患精神分裂癥［3］。為了在臨床上更好的將UHR個體從人群中篩查出來，研究者們已經研制了若干臨床識別工具，如危險精神狀態綜合評價（Comprehensive Assessment of At Risk Mental States，CAARMS）、 前驅癥狀定式問卷（Structured Interview for Prodromal Symptoms， SIPS）、波恩基本癥狀評定量表（Bonn Scale for the AssessmentofBasic Symptoms，BSABS）、精神分裂癥預測工具—成人版（the Schizophrenia Prediction Instrument-Adult version，SPI-A）和早期識別問卷（the Early Recognition Inventory for retrospective assessment of the onset and course of schizophreniaand otherpsychosis，ERIraos）等。 這些識別工具將年齡、精神病家族史、癥狀評分、癥狀出現的頻度及持續時間、社會功能等因素作為評估指標進行綜合分析，形成了較為客觀、系統的甄選標準，我國徐貴云、趙靖平等［4－5］已對這些工具的使用及UHR評判標準進行了詳細說明和闡述。最近專家們正在考慮將“UHR”作為精神疾病診斷和統計手冊第5版 （Diagnostic and StatisticalManualofMentalDisorders，DSM-V）中精神疾病的一個臨床診斷［6］，當然到目前為止UHR還并非嚴格意義上的臨床診斷，將來是否真正能將該定義應用于臨床診斷之中也存在廣泛的學術爭議。

2 UHR預防性干預的原理假說及風險

UHR個體的預防性干預屬于二級預防的范疇，至少通過三個可能的途徑對UHR個體發揮積極作用：①可能在早期征候形成的關鍵時期及時阻止疾病進程的進一步發展［7］，從而更有利于UHR個體整個縱向進程的控制。②可能通過改善疾病前驅期的精神狀態或者推遲首次精神病發作的時間來改善其進程的發展。精神分裂癥所致殘疾的根源在于社會功能的減退，為個體爭取更長的健康時間來構筑社會關系和學習知識，其社會功能也將會受到更小的影響［8］。③前驅期的有效干預可能更有利于首次精神病發作后的及時治療。UHR個體在未發病時便已納入了精神衛生干預治療體系當中，這些個體在發病后能夠更快的被發現，從而縮短延誤治療的時間［9］。

UHR個體的預防性干預研究也存在一定的風險性，這些風險主要來自于預防用藥產生的副反應和個體被納入 “可疑精神病人”范疇所產生的擔心及憂慮。對于UHR中的“假陽性”個體來說，這些風險將變得更加棘手［7］。另外，根據我們現有的相關知識，研究者還不能完全理性的選擇最佳的干預措施去研究，同時目前也沒有精確的標準來衡量干預措施的有效性。

3 UHR預防性干預研究的手段

3.1 社會心理治療干預 UHR個體已存在廣泛的神經認知功能障礙，可產生恐懼、焦慮、抑郁等負性體驗，因此UHR個體存在更大的心理壓力、缺乏自我尊重、缺乏足夠的社會支持和積極的應對方式［10］。應用成熟的社會心理治療方法來糾正其不良認知、消極情緒和負性體驗可能會對UHR個體的病程發展產生積極的影響。

支持性心理輔導作為基礎性社會心理干預手段，重點在于提供行為支持、減輕心理壓力和提升個體對事件的應對技巧［11］，目前大部分研究將其作為對照手段或輔助手段用于UHR的干預研究之中。認知行為治療（Cognitivebehavioral therapy，CBT）早已應用于對UHR個體的干預研究之中：Anthony等［12］在為期1年的隨機對照研究中第一次指出單獨使用認知行為治療可能會對延緩甚至阻斷UHR的發展進程產生積極作用。Morrison等［13］的研究指出CBT組（n＝37）與對照組（n＝23）一年之后的精神病發病率之比為6%：22%，雖然隨訪研究發現3年之后兩組的發病率已不存在明顯統計學意義，但由于兩組隨訪率均低于50%，故結果的可靠性值得商榷。 Bechdolf等［14－15］的研究表明CBT組（n＝64）與觀察組（n＝64）相比，1年之后的發病率各為3.2%和 16.9%（P ＝ 0.008），2 年之后為 6.3%和 20%（P ＝ 0.019），該研究的隨訪率超過80%，結果有較大的可信度。

認知行為治療干預至少應該對延緩UHR個體向首次精神病發病產生了積極的作用，但干預效果的遠期效應仍有待驗證。對干預效果的評價指標僅為UHR的精神病發病率，精神狀況其它的評估指標（如PANSS評分、認知功能評估等）則很少被引入到結果分析當中，從而局限了干預效果評估的真實性、全面性。另外該方面研究還存在干預組樣本量偏少 （很少超過100例）、失訪率高等問題，因而研究結果的可靠性受到相關專家的質疑。

3.2 多不飽和脂肪酸干預 多不飽和脂肪酸（Polyunsaturated fatty acids，PUFAs）是指含有兩個或兩個以上不飽和雙鍵的脂肪酸。 在多不飽和脂肪酸分子中，距羧基最遠端的雙鍵如果在倒數第3個碳原子上的則稱為ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3PUFAs）。ω-3 PUFAs主要包括α-亞麻酸、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等。EPA和DHA等ω-3PUFAs廣泛分布于神經系統及大腦組織中，因此近年來其在神經精神疾病中的作用及功能成為新的研究熱點。

研究者在精神分裂癥患者的紅細胞膜和皮膚纖維原細胞中發現了ω-3PUFAs異常的證據，體內多不飽和脂肪酸的缺乏或失衡可能是導致神經發育障礙的重要因素，體內合理的多不飽和脂肪酸水平可能會對神經發育障礙的預后產生有益的影響［16－18］。因此可以假設：體內多不飽和脂肪酸的缺乏或失衡導致了神經發育障礙，從而促進了精神分裂癥的形成；反之，適當補充體內多不飽和脂肪酸的含量，可能會減少或者阻止神經發育障礙的形成而對UHR個體預后產生良性影響。奧地利的研究者對81名符合UHR標準的青少年進行了一項隨機雙盲安慰劑對照試驗，干預組（n ＝ 38）個體給予 1.5 g／d 的 ω-3PUFAs12 周之后有1人發病（2.6%），明顯低于對照組21.2%的發病率。1年之后兩組的發病率之比則為4.9%：27.5%，干預組腦功能評分也較對照組產生了積極的差異，干預組也未出現不良反應的個體［19－20］。這說明ω-3不飽和脂肪酸可能會減輕UHR個體的陽性癥狀、陰性癥狀并可能會改善其大腦認知功能［21］。另外該研究的隨訪率，有明顯的依從性優勢。因此完善相關理論的基礎研究，加大該方向的臨床及亞臨床試驗的研究力度，可能會取得潛力無窮且富有意義的成果。

3.3 精神藥物干預

3.3.1 抗精神病藥 非典型抗精神病藥用于UHR的干預研究已經取得了一些成果：Mcglashan等［22］的研究表明干預期末奧氮平組（5～ 15mg／d）（n＝ 31）較安慰劑組（n＝ 29）的精神病發病率低（26%：45%），但對照組癥狀改善及認知功能恢復未收到預期的積極效應，說明奧氮平似乎只對延緩UHR的病情進展產生了積極的作用；另有研究指出50mg／d～800mg／d的氨磺必利不但能改善UHR個體已經存在的陽性癥狀，還能改善陰性癥狀及抑郁體驗，從而在干預期內有效地減少精神病發病率、改善受試個體的不良體驗及認知功能［23］。兩項研究干預結束后的長期隨訪有待繼續開展。

以上研究還發現在干預期結束之后的一段時間 （大多為2年）內干預組UHR個體的精神病時點患病率會有所回升，原因可能是抗精神藥的使用引起多巴胺D2受體的反應性上調，停藥后受體作用相對加強而使UHR個體在后干預時期發病風險性增加。另外，抗精神病藥物使受試者產生錐體外系反應、鎮靜及體重增加等不良反應導致的依從性下降等問題也是需要考慮的因素。因此目前相關研究還持慎重態度。

3.3.2 抗抑郁藥 抗抑郁藥因潛在的風險性低、干預的效果確切而成為目前UHR藥物干預研究的另一思路。Cornblatt等［24］研究表明UHR抗抑郁藥干預組（n＝20）和抗精神病藥干預組（n＝28）兩年后發病率之比竟為0：43%，原因可能是抗抑郁劑能夠通過改善UHR個體的抑郁、焦慮等負性體驗，以此間接的改善患者的病程發展，同時抗抑郁藥能夠被個體更好的接受，具有更好的服藥依從性。 Fusar-Poli等［25］的研究指出接受藥物干預2年后，35名服用抗精神病藥物的UHR中有10人發展為精神病人，而13名服用抗抑郁藥的受試者中只有1人發病。以上研究結果表面上支持抗抑郁藥對UHR個體的干預效果優于抗精神病藥，但是研究中未遵循完全隨機化的分組方式，因此研究結果帶有一定的主觀性，欠缺說服力。

在抗抑郁藥之中，氟伏沙明是目前已知與神經細胞的內質網蛋白sigma-1受體親和力最高的一種，治療劑量的氟伏沙明能夠與人的大腦內sigma-1受體緊密結合，并且將之激活而發揮效應，而sigma-1受體與神經保護和神經可塑性有關［26］，同時也有研究報道氟伏沙明能夠改善精神分裂癥患者的認知損害［27］。因此，研究者們開始將這種既能改善抑郁、焦慮等負性體驗和改善認知功能，又有神經保護作用的藥物應用于UHR的預防性干預研究之中。

3.4 綜合干預 UHR綜合干預研究目前開展較少，干預效果也不盡相同：澳大利亞一項研究就將利培酮（1～2mg／d）＋認知行為治療（CBT）（n＝31）的綜合干預效果與單純心理支持治療（n＝28）的效果進行了比較：第6個月末接受綜合干預的UHR個體向精神病轉化的風險性降低更為明顯，但在終止干預后的1～4年的隨訪當中，前者的優勢效應消失，并且綜合干預組中有4名受試者出現神經鎮靜的不良反應［28］。這似乎又一次說明干預措施可能只能夠延緩而不能從根本上阻斷病程發展，產生的不良反應也應慎重考慮。匈牙利的一項研究使用低劑量氟哌啶醇或利培酮（0.5～2mg／d）以及心理支持教育療法對 52名UHR個體進行預防性干預，完成隨訪的42名受試者中1年后有3人發展為精神病患者，發病率為7.1%，明顯低于30%～40%左右的自然轉歸率［29］。

對UHR個體采取兩種或以上的干預手段往往會使其心理承受更大的壓力、依從性往往較差不良反應相應增多，也不能確切分析具體某種干預措施的效應，因而應用受到很大的限制。科學的選擇多種更加溫和且互補的干預措施，以增強療效、減少不良反應，才能更具臨床意義。

4 總結

UHR預防性干預研究近年來剛剛起步，取得了一些令人欣慰的成果，同時更具發掘的巨大潛力和廣闊的研究空間：UHR的定義及臨床識別標準有待進一步的完善和補充；各種干預手段在短期研究中取得了較好的效果，但長期有效性仍需時間驗證；有科學依據的新思路有待進一步拓展，與預防性干預研究相關的倫理學研究也必將受到研究人員更多的關心與重視。

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10.3969 ／j.issn.1002－0152.2012.06.017

* 中南大學湘雅二醫院精神衛生研究所（長沙 410011）

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R749.3 （

2012－01－23）

A （責任編輯：文飛）

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