中藥民族藥新藥研制的選題思路

張永萍(貴陽中醫學院藥學院，貴州 貴陽 550002)

選題是中藥民族藥劑型整體研究的一個重要組成部分，“選”就是收集資料，調查研究，文獻探討;是綜合分析，去粗取精的思維活動過程，選擇研究存在著理論問題，也存在著方法的問題，選題的學術水平和科學預見性直接關系到最終成果的科學水平和生產價值。

1 選題的依據

1.1 中藥民族藥的優勢與特色：傳統醫藥對于生理功能的調節、病毒性感染、免疫性疾病、骨關節疾病、養生保健及延緩衰老等方面具有一定的優勢。而且中醫民族醫治病多從整體觀念出發，調整陰陽，調理氣血，調節臟腑功能，以達到扶正祛邪，治病保健之目的。因此研制中藥新藥的選題，首先，應根據傳統醫藥的優勢與特色。

1.2 世界疾病譜的變化：根據我國乃至全世界人口譜、疾病譜的變化，在中藥方面需求量較大的可能是以下10類藥物：①心腦血管病藥(包括高血壓、高血脂等);②抗腫瘤藥;③肝炎防治藥;④抗病毒類藥(包括艾滋病藥);⑤免疫功能調節類藥;⑥功能紊亂調節藥(包括抗抑郁、內分泌失調、性功能障礙等);⑦急性熱病用藥(包括抗感染和鎮驚藥);⑧延緩衰老藥;⑨抗風濕病等(包括類風濕藥等);⑩補益類藥(包括防治骨質疏松藥)及養生保健藥品等。

1.3 選題過程中應注意的問題：中藥民族藥新藥研發初期，應考慮和注意以下問題。①可行性調查，包括國際、國內醫藥科技發展的需要，市場變化的預測;②進行方藥分析，應對所供選題的單方或復方進行理論分析和工藝預測，考慮其藥物組合的合理性，療效的可能程度，化學，藥理，工藝的難易度，原料資源和設備供應的可能性等等;③對現有研究條件的技術估計，采用的工藝、技術大生產能順利實施;④確定選題時，應熟悉新藥注冊申報與管理有關規定;⑤組織不同學科協作，全面、規范、較高水平上進行研究。

2 處方來源

2.1 中藥民族藥新藥處方的基本條件：中藥民族藥新藥的現代研究和開發工作，首先應該以立足于繼承傳統醫藥理論和經驗為基礎，因為長期的實踐已經證明中醫藥相關理論對于臨床實踐有著確切的指導作用，中藥民族藥復方通過在臨床上的廣泛使用，其療效也是非常肯定的。而其中很多內容尚不能被現代醫學所完全解釋和替代，并且作為藥品這一獨特的物質形式有著自身的持點。因此中藥民族藥新藥研究和開發，在強調繼承的基礎上，又不能完全因循傳統的方式、方法，必須在研制、開發的過程中結合現代先進的科技手段，在理論實踐和最終評價方面也必須結合和借助現代的科學知識和先進技術。以此為前提，作為中藥民族藥新藥的處方，應該具備以下的基本條件。

2.1.1 符合傳統醫藥理論：中藥民族藥新藥的處方組方一定要以傳統醫藥理論為指導，符合組方原則，切忌“頭痛醫頭，腳捅醫腳”，對癥堆砌藥物，或根據單味藥的藥效研究文獻資料麟選藥物，這類處方背離了傳統醫藥學的基本原理，即古人所批評的“有藥無方”，當然不會有理想的療效.自然也難以開發成新藥。

2.1.2 安全有效：WHO對植物藥的要求是“安全、有效、穩定、均一”。作為中藥民族藥新藥這種物質形式，安全和有效是必不可少的兩大要素，因為實現它的最終目的是為了預防、治療、診斷人的疾病。這三種用途無論哪一種，作用對象都是一致的，作用目的也是明確的，這樣它的安全性保證就顯得非常重要。要求從中藥新藥的毒理學試驗到臨床試驗都包括對研制對象進行安全性評價。

對于藥品來講，有效性是最起碼應該做到的，這是作為藥品這種物質形式的價值所在。對于有效性的強調，不能簡單地理解為對某一種病有“一定療效“”就可以了，低水平重復應該有意識盡量避免。新藥的開發應該是在前人的基礎上有所突破，這種突破可以體現在療效、制劑等多方面，而好的療效是在中藥新藥開發過程中追求的。

2.1.3 功能主治明確：處方的組成是以病證為主體，中藥民族藥新藥處方功能主治的明確，是對所研究對象主體的明確，加強了整個研制開發過程的針對性，將對產品的前景和市場提供線索和思路。

功能主治明確，在辨證立法的基礎上，以法統方，以方再來遣藥，并經過臨床長期反復驗證確定組方。方劑的功能主要取決于方中主要藥物功能特點，并在反復臨床實踐的基礎上，抓住各味藥的內在聯系，集中地加以概括。一個方劑功能的確定，要求全面、明確，并突出主要功效：而方劑主治病證的確定，主要取決于藥物功能范圍、藥力的大小以及用量的多少。主治病證要明確，目標要集中，不能過于分散。而目前的許多中藥民族藥新藥制劑，多以西醫病種為主治對象，其處方不明法度、遣藥也無特色，組方原理與治療法則論述不清，使得“方”與“證”不能準確對應。一般提倡主治范圍應以病證為主體，若用西醫病名時，也應確定其適應的中醫證候。

總的要求是，在制定功能主治時，一定要抓住病證病機的關鍵。選題與處方確定之后，必須以傳統醫藥理論為指導，結合臨床實際來確定該方的功能主治，以此來作為藥學與醫學研究時所遵循的主線。

2.1.4 處方精煉：在保證安全有效的前提下，用于新藥開發的方劑，應盡量做到處方精煉，藥物作用從藥味間的關系清晰明確，避免藥味的龐雜重復。

許多經方藥味簡單，而針對性強，正所謂“藥少力專”，這為制劑工藝的確定、藥品質量的控制、藥物來源的保證提供丁極大方便，也有利十深層次的約效機制的探討，同時可以避免藥材的浪費，保護生態。

2.1.5 避免雷同：中藥作為臨床治療的一種手段，有自己的優勢病種，這既是中藥自身的特點和優勢所在，也易使新藥開發時的選題過于集中。最直接的結果就是針對某些病證，功效相同或相近，甚至處方相類的中藥反復被研制，就難免會造成低水平的重復，妨礙了中藥民族藥新藥研制工作的合理、全面的發展，也不能達到國家在批準新藥時提出的“必須優于同類藥品的療效，對疑難病證的治療填補空白或具有現代化劑型”等需求，并使得社會資源造成了不必要的浪費。

2.1.6 配伍禁忌：在處方藥物選擇配伍時，有些藥物應避免合用。這些藥物之間的關系為“七情”中的“相惡”和“相反”。《神農本草經》所載藥物，相惡的有60種，相反的有18種。歷代關于配伍禁忌的認識和發展，在各古醫籍中說法也不一致，到了金元時期將其概括總結為“十九畏”和”十八反”，并編成歌訣，即是今天用藥所遵照的禁忌。因為這一中藥用藥禁忌是歷代醫家長期醫療經驗的總結，所以在擬定中藥新藥處方時應有意識地避開。雖然其中部分內容與現在實際應用有些出入，在臨床實踐中證明某些藥物仍然可以合用，但目前應采取審慎的態度，有待進一步作較深入的實驗和觀察，并研究其機制。總的來說，對于其中一些藥物，若無充分根據和應用經驗，仍須避免盲目配合應用。

2.1.7 藥材法定標準：藥品標準是國家對藥品質量及檢驗方法所做的技術規定，是藥品生產、經營、使用、檢驗和監督管理部門共同遵循的法定依據。它不僅要體現“安全有效、技術先進、經濟合理”的原則，而且對指導生產，保證用藥安全有效，促進對外貿易等方面均具有非常重要的意義。

在整個新藥研制開發過程中，對于所用的所有藥材，都要求有一定的標準來規范該藥品，以保證臨床研究試驗藥品及最終上市產品質量的可控性與穩定性。所以在擬定處方時也要考慮盡可能地使用具有法定標準(藥典、部頒標準、地方標準)的藥材。為以后的工作提供最大的便利，提高效率，縮短新藥研究與開發的周期，從而加速中藥新藥申報的過程。

2.1.8 貨源充足、質量保證：研制開發新藥的最終目的是生產、銷售和供患者使用，最大可能地取得經濟效益和杜會效益。這就要求處方中所選用的藥材必須貨源充足、質量保證，而中藥民族藥與化學藥品的區別在于它的原材料均來自天然，并且用藥講究道地，這就為貨源的單一性和質量的保證增加了一定的難度。所以在擬方之初，也要考慮周到，對于一些貴重、緊缺藥材，在保證療效不變的前提下，可以考慮其功效相近的藥材或人工制成品代替使用。

2.1.9 定性定量可行：中藥民族藥制劑質量標準必須在處方固定和原料質量、制備工藝基本穩定的基礎上制訂，指標涉及可以反映最終產品質量的各個方面，而其中含量的測定是質量標淮研究的重點項目。

中藥民族藥新藥，除單方制劑外，多為復方，其中藥材大都為天然藥物，每一種藥材又有多種有效成分，這就構成中藥民族藥復方的復雜性.故在復方制劑進行含量測定時，應選擇重點建立含量測定項目，每一個制劑根據具體情況，建立一項到多項含量測定指標。

一般要求處方中的君藥、貴重藥建立含量測定項目。若有劇毒藥存在，一般則要求建立2項或2項以上的含量測定。對于注射劑，則要求更高。如以上諸項在測定中干擾成分多或無可靠的測定方法，也可依次選定臣藥等其他藥味進行含量測定。為了保證藥物安全有效，質量均一穩定，尚須在含量測定的基礎上，對其他藥味依據法定標準進行定性分析。

2.2 處方的來源：傳統醫藥方劑形成發展至今，其數量已超過百萬，專著專書也有上百種，至于與其他內容合并編接的醫籍，則有數千種，而歷代醫家在長期醫療實踐中總結出來的行之有效的方劑數量也非常大，其中許多名方、驗方現在仍被臨床醫生所習用，并通過臨床實踐得到了驗證，有的已被開發為成藥，但相當—部分還有待進一步研究開發，許多當代名老醫家的經驗方，民間的一些單方、秘方，以及科研處方和具有長期臨床經驗的醫生在實踐中所發現的療效獨特的處方等等，都可以做為創制新藥的處方來源。

2.2.1 傳統古方、驗方：從古代醫籍中選擇處方是比較常見的新藥處方來源的形式。古代方劑類醫籍，大體可分為兩大類。一類是方劑專著，另一類是其他著作，其中在闡述中醫理論或或床經驗的同時記載了許多實用有效的處方，其中不乏許多簡明有效的處方，有的已被研制成成藥在臨床廣泛使用。當然，從歷代醫籍中選擇處方作為開發新藥的來源，不能盲目，要在那些方證明確、組方嚴謹、療效可靠的處方中進行選擇。用其原方，藥味、劑量不變，也可根據現代臨床經驗進行加減，然后根據其萬證和臨床經驗定出適應的證候或病種，明確其功能主治。這種選方特點是處方經典，組方的理論性強.長期在臨床上得到驗證。但許多古方所列功能主治范圍非常廣，在實際開發時必須有選擇地應用，不可盲目遵從。還有一些處方雖然古書記載針對某一病證非常有效，但必須結合現代臨床應用的經驗，再確定其功能豐治。對待一些比較經典的處方也可在原功能主治的基礎上有所發揮和發展，即所謂“古方今用”，也可將現代手段應用到古方的研究中，以發現藥效的物質基礎，藥物產生小其他不同的新組合并進行新制劑的研制，這一點在科研工作中已經被廣泛采納。

2.2.2 名老中醫民間醫生經驗：很多名老中醫民間醫生長年從事臨床治療工作，對某一種病或某幾種病有所特長，并積累了許多成功的經驗，而且具備各種技術專長和自己獨特的見解，久之形成一定的學術流派。依據他們所特長的病證，采用針對該病讓所擬的處方，作為中藥新藥研制的選題，是新藥處方來源的又一種形式。這種處方的特點是臨床基礎較好，開發風險小，成功的幾率高。但是，許多名老中醫民間醫生的經驗方來源于實踐，有時難以用中醫理論闡述清楚，這就需要借助藥效學實驗結果和臨床療效總結資料來加以說明。

2.2.3 醫院制劑：醫院制劑一般是針對臨床上的常見病、多發病或疑難病證，由中醫名醫或集體擬定的處方，經過臨床長期使用，反復修改最后確定的。這類處方往往選題非常明確，功能主治和適應證也比較肯定，并且有著較好的實踐基礎，所以也可作為開發中藥新藥的處方來源。同時，該處方已有比較成熟的制劑工藝，也為新藥開發提供了參照和方便。

2.2.4 經方、秘方：傳統醫藥是我國干百年來防治疾病的主要手段，所以它不僅有著悠久的歷史，而且有著廣泛的群眾基礎。我國各族人民在長期防病治病的過程中積累了許多豐富的醫學經驗和有效的單、驗方和祖傳秘方，它對許多臨床上的疑難雜病往往有著奇異功效。將它作為開發新藥時的處方來源，有時會收到滿意的效果。這些處方往往針對性很強，用藥也有其獨特之處，但更多時候這些處方不能為傳統的中醫藥理論所解釋，甚至會有一些大的用藥禁忌出現于其中，這就需要在選擇采納時仔細考證和審定，不能輕易否定，更不能盲從其臨床療效而忽視其安全性，一定要采取慎重的態度對待這類處方。

2.2.5 科研成果：目前，從國家到地方各級臨床、科研單位都有一定的傳統醫藥科研計劃和課題。這些中醫科研計劃和課題根據需要在進行理論研究、機制探討時，大多以中醫方藥為依托，以此來反證某一中醫理論或借此來說明某一病證的實質，這種形式在科研工作中是經常使用的。由此而衍生了許多處方，可以看做科研成果，也可以看做基礎理論研究轉化為產業的一種途徑或表現形式。這些處方在設計之初，往往是為了配合課題的需要，說明中醫民族醫理論深層次的問題。所以在對某病證有非常深人認識的基礎上，一般可達到分子水平。這些處方的擬定還結合了臨床實踐，或經過藥物篩選而組成。它在藥學、醫學方面的研究—般都較為深入全面，有著相當的臨床和實驗研究基礎，故依此作為中藥新藥的處方來源，具備新藥開發的基礎，可以縮短開發的周期。

2.2.6 為開發新藥專門擬訂的處方：這類處方一般是針對市場需求或針對中成藥在某些疾病方面的空白或薄弱環節，由名老中醫或有經驗的臨床科研人員，根據傳統醫藥理論和實際經驗，選定藥味，確定其功效主治和適應證候，與廠家協作開發的處方。這類處方一般是在傳統醫藥理論指導下完成的，且有一定的臨床實踐基礎，不足之處是沒有第一手的臨床資料，安全件與有效性尚待進一步考察。如果能有臨床背景資料，證明其安全性，并有突出療效，則此方也可被認為有開發新藥的前景。

2.2.7 二次開發：根據市場調變、疾病譜的變化以及中成藥自身的特點，直接從《中國藥典》和衛生部、國家藥品監督管理部門頒發的標準中選取相應的處方，在原有基礎上改變原劑型或增加新的適應證，以此作為進一步研制的對象。這類處方的來源和療效比較肯定可靠，有一定臨床基礎，加強藥學研究，改變劑型可以使之更符合臨床需要;或通過長期臨床實踐使用，發現新的有價值的適應證，擴大其適應范圍。但目前這種方式受國家政策的影響，風險較大。總之，無論是哪一種處方來源，具體進行中藥民族藥新藥研制開發時，都要圍繞疾病譜變化，以市場為導向，以創新為核心，以中醫藥理論為指導，依據其自身特點，結合臨床實踐，應用現代先進科技手段來進行，同時密切關注國家藥品研發、注冊的相關技術要求及法規，才能取得應有的成效。