辛伐他汀治療早期激素引起缺血性股骨頭壞死

劉會怡，潘昌如，潘 平

湖北省鄂州市第三醫院骨科（鄂州 436000）

大劑量應用激素,可以造成股骨頭活性成分（骨細胞、骨髓造血細胞和脂肪細胞等）的死亡,而導致激素性股骨頭缺血性壞死。研究認為,過量的激素可以誘發脂質代謝異常，促使骨細胞脂肪變性和壞死，是股骨頭壞死的主要機制[1]。他汀類藥物可以降低血脂，減輕骨細胞的脂肪變性及脂肪栓塞,對預防激素性股骨頭壞死有一定的療效[2]，2008年5月—2010年8月我們采用辛伐他汀治療激素性股骨頭壞死44例，觀察其療效并分析與脂聯素的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組 全組共86例，男56例，女30例；平均年齡（53.7±12.3）歲。均符合股骨頭壞死診斷標準[3]，并經X 線或CT 確診。病程5天至6個月，均有甲基強的松龍靜脈用藥和口服用藥史，每日最大用量在80～1000 mg，個人使用激素總量平均為7.5 g。均有髖關節疼痛和不同程度的髖關節活動受限。按國際骨循環研究會(ARCO)1992年的股骨頭壞死分期方法，66例I期改變，20例II期改變。半隨機分為對照組42例和辛伐他汀治療組44例，兩組年齡、性別等均無差別。

1.2 治療方法 對照組采用常規治療，常規劑量服用地巴唑、腸溶性阿司匹林和避免負重、進行功能鍛煉等。治療組在此基礎上加上口服辛伐他汀，每天10 mg，晚上8時服用，治療12周。

1.3 脂聯素檢測 治療前后取靜脈血，靜置30 min，1000g 離心15 min,取上層血清，置于-80 ℃冰箱保存待測。脂聯素的測定采用美國Assay Pro 公司的免疫酶聯雙抗體夾心法的試劑盒，批間差異4.5%，批次差異6.5%(檢測委托武漢康圣醫學檢驗所，抗體上海長征試劑)。

1.4 療效判定 治療前后分別對兩組患者進行Harris評分。治療后，按照文獻的療效標準痊愈：臨床癥狀消失，X線、CT、MRI檢查有骨小梁再現，軟骨下囊病變區消失或明顯好轉；有效：臨床癥狀如疼痛、跛行、關節功能障礙均明顯改善，X 線、CT、MRI檢查病變區穩定或有吸收；無效：臨床癥狀及體征無改善，影像學檢查無變化[4]。

1.5 統計學分析 應用SPSS13. 0 統計軟件進行統計分析。主要統計指標均進行正態性檢驗，計量資料用均數（±s）標準差表示，組間比較應用t檢驗，治療前后比較應用配對t檢驗。療效比較釆用Riddit分析，P＜0.05認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 療效評價 治療前兩組Harris 評分無明顯差異。治療12周，治療組Harris評分高于對照組（P ＜0.05），見表1。治療組有效率明顯高于對照組（χ2=4.56，P＜0.05），見表2。

表1 兩組患者治療前后Harris評分比較(±s)

表1 兩組患者治療前后Harris評分比較(±s)

注：與對照組相比，aP＜0.05

組別對照組治療組治療前78.23±3.47 79.10±2.47a治療后88.43±3.41 92.84±4.29a

2.2 脂聯素水平 對照組治療前后血清脂聯素水平無明顯差異（P ＞0.05）；治療組治療后血清脂聯素水平明顯高于治療前（P ＜0.05）；治療后，治療組血清脂聯素水平明顯高于對照組（P ＜0.05）。見表3。

表2 兩組患者療效比較

表3 兩組患者治療前后血清脂聯素水平比較(±s)

表3 兩組患者治療前后血清脂聯素水平比較(±s)

注：與對照組相比，aP＜0.01

組別對照組治療組治療前5.02±0.25 4.98±0.19治療后6.35±0.16 8.91±0.28a

3 討論

脂聯素是一種脂源性細胞因子，主要來源于機體脂肪組織。研究證實[5,6]：脂聯素有改善胰島素抵抗、抗動脈粥樣硬化、降血糖、血脂等作用，是炎癥反應中的保護因子。有學者認為激素性股骨頭壞死的發生與大量激素使用后導致高脂血癥，大量的脂肪堆積于骨髓腔，靜脈回流受阻，最終肝臟釋放脂肪栓子，附于血管壁。血栓溶解后將會釋放出大量的炎性因子。炎癥因子導致血管通透性增加, 組織間液增多，導致關節囊內壓和骨內壓升高，形成骨內間室綜合征。靜脈阻塞將進一步加劇, 長時間的骨內缺血最終導致股骨頭缺血性壞死[7]。文獻報道，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）可能是激素性股骨頭壞死的重要因素[8]。脂聯素具有多種的生物學作用，能抑制TNF-α，減少關節內炎性因子的水平，抑制炎癥對關節的破壞[9]。本組資料中，辛伐他汀治療組患者的有效率明顯高于對照組，臨床癥狀如疼痛、跛行、關節功能障礙均明顯改善，血清脂聯素水平也高于對照組，提示了辛伐他汀的治療作用可能與血清脂聯素水平升高，脂聯素抑制炎癥反應的作用有關。

近年來不少研究證實，脂聯素與骨代謝密切相關。骨代謝包括骨形成和骨吸收，主要由成骨細胞和破骨細胞完成。脂質代謝紊亂和破骨細胞的活性在激素性股骨頭壞死的塌陷過程中起著重要的作用。體外研究和動物實驗證實，脂聯素可以通過抑制破骨細胞對骨的吸收活性和增加成骨細胞的活性和骨基質的礦化，增加骨量[10，11]。目前認為，脂聯素可以通過影響胰島素信號通路間接促進骨的形成，骨骼局部的脂聯素可以促進骨的形成[12]。有研究者將攜帶脂聯素基因的重組腺病毒載體經頸靜脈注入小鼠體內，實驗結果表明松質骨的體積高于對照組小鼠[13]，提示脂聯素在體內有促進骨的生成的作用。體外實驗表明[14]，重組脂聯素可以促進小鼠成骨細胞的增殖，重組脂聯素促進成骨細胞的增殖和分化具有時間和劑量依賴性。

他汀類藥物他汀類藥物除了傳統的降脂功能外，還有多種調脂外的作用，例如抗氧化、改善內皮功能、抗炎癥、調節神經內分泌等。研究證實。他汀類治療可以升高冠心病患者血清脂聯素水平，提示其具有促進體內脂聯素升高的作用[15]。對于激素性股骨頭壞死，如果能降低血脂水平，抑制破骨細胞的活性和數量，減少軟骨下骨的骨質丟失，則能夠很好的預防股骨頭壞死塌陷的發生。因此，激素性股骨頭壞死采用他汀類藥物治療，患者可以從調脂作用中獲益。本組資料中，辛伐他汀治療可以促進激素性股骨頭壞死患者血清脂聯素水平，并且獲得良好的療效。結合既往研究證實,脂聯素在骨代謝中的重要作用，我們認為，他汀類對激素性股骨頭壞死的療效部分可能是通過其升高脂聯素水平實現的。

目前在基礎和臨床研究中，都有采用各種細胞因子來促進股骨頭缺血性壞死的修改過程中新骨的形成，也有嘗試采用重組脂聯素治療激素性股骨頭壞死，實驗研究[16],也證實了其有效性。但是目前還沒有脂聯素類藥物研制出來，而他汀類藥物既有調脂功能，也可以升高血清脂聯素水平，而具備抑制破骨細胞活性和促進成骨細胞的活性的作用，有益于激素性股骨頭壞死患者，不失為目前治療的好方法。

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