慢性阻塞性肺疾病與肺癌的相關性

孫永昌

以人群為基礎的研究、肺癌篩查、流行病學調查、病例對照研究、以及生物學機制研究等都發現慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)與肺癌之間存在特殊的相關性。在吸煙人群中，肺功能異常以及CT檢測到肺氣腫是肺癌及其最終預后的重要危險因素［1-2］。以往的研究報道，COPD患者的肺癌發生率年平均在0．64/1000(人)至4．2/1000(人)。最近一項設計嚴謹的大樣本長期前瞻性研究進一步證實了COPD與肺癌的關系，并發現了與肺癌相關的幾種危險因素。de Torres等［3］對一個COPD隊列中肺癌的發生率、組織學類型及其相關因素進行了觀察。該隊列由2507例COPD患者組成，基線檢查沒有發現肺癌的臨床和放射學證據，隨訪時間達到60個月以上。基線資料記錄了人體測量學指標、吸煙史、肺功能和體軀成分。隨訪中記錄了肺癌診斷的時間和組織類型。結果發現在隨訪過程中，總計215例患者罹患肺癌，即發病密度年平均為16．7/1000(人)。其中124例患者具有病理學診斷資料，最常見的組織學類型是鱗狀細胞癌(44%)，其次是腺癌和小細胞癌。一個有意思的發現是氣流阻塞較重的患者肺癌發生率較低，即肺癌發病密度(在1000患者中每年的發病例數)隨著氣流阻塞程度的加重而減低，分別為(數值，95%可信區間):GOLD Ⅰ級 19．9，14 ～27．5;GOLDⅡ級 17．1，13．8 ～20．8;GOLD Ⅲ級 16．5，12．8～20．9;GOLD Ⅳ級，9．2，4．5 ～16．4。GOLD Ⅰ級和Ⅱ級、年齡大、低 BMI、肺 CO 彌散量(carbon monoxide diffusion capacity，DLco)＜80%等4個指標與肺癌診斷相關。這項研究的主要發現是:①證實了門診COPD患者肺癌發病密度高;②發現了COPD患者發生肺癌的幾個相關因素。對這些因素的認識，可有助于指導對肺癌早期發現措施的制定和疾病治療。例如，肺彌散功能(DLco)減低與肺癌診斷具有獨立相關性，在程度較輕的COPD患者中的意義尤其值得關注。DLco是CT檢測到肺氣腫的最佳生理學標志，而肺氣腫又是肺癌發生和進展的獨立危險因素。綜合上述結果和其他研究證據，可以說明具有輕度和中度氣流阻塞、且具有CT肺氣腫證據或DLco降低的吸煙者，具有較高的肺癌發生風險，可選擇作為嚴密監測的對象。

COPD患者具有較高的肺癌發生率，同時肺癌也是COPD的常見死因。反之，在新診斷的肺癌(無論是何種組織類型)患者中，氣流阻塞也很常見。不同的研究都發現COPD是肺癌患者的常見合并癥，估計高達40%～70%。在一項研究中COPD被診斷出患肺癌者高達50%，而在隨機入選的年齡、性別和吸煙(包年)相匹配的社區對照人群中僅為8%(n=602，OR值11．6;P＜0．0001)。在診斷肺癌之前就進行過肺功能檢測的患者中，新診斷的肺癌患者COPD的患病率是相匹配的吸煙者的6倍［4］。上述發現均提示COPD和肺癌可能存在共同的發生機制。

在de Torres等［3］的研究中，肺癌發生率在輕中度(GOLDⅠ－Ⅱ級)COPD患者中更高，其原因盡管有可能是生存效應，但這并不能解釋全部輕度和重度疾病之間的差別。另一個可能的解釋就是，由于只有少數吸煙者要么發生COPD，要么發生肺癌，兩者很可能對吸煙的效應具有共同的易感性。至于是遺傳(基因)易感性、還是表觀遺傳易感性，目前仍不清楚，這應該是一個值得特別關注的研究方向。最近的全基因組相關性研究(genome-wide association study，GWAS)已經發現了在氣道上皮細胞表達的某些共同的基因多態性，包括hedgehog交互作用蛋白、ADAM19、FAM13A以及膽堿能煙堿受體位點CHRNA等［5］。

慢性炎癥和氧化應激增強是COPD的重要發病機制，即使在輕度COPD也存在持續增強的炎癥反應和氧化應激，這有可能是發生肺癌的主要驅動機制之一。在美國進行的一項大型前瞻性研究觀察發現，在非吸煙的COPD患者中，肺癌發生率也明顯升高，這間接提示了COPD患者所共有的慢性炎癥和氧化應激增強在肺癌發生中的重要性［6］。Turner等［6］在這項研究中前瞻性地觀察了448 600例從來不吸煙的、基線檢查無癌癥證據，自我主訴并經醫生診斷的慢性支氣管炎和肺氣腫患者與肺癌病死率的關系。經20年的隨訪結果發現，肺癌病死率與肺氣腫 (HR，1．66;95%CI，1．06，2．59) 以及肺氣腫合并慢性支氣管炎(HR，2．44;95%CI，1．22，4．90) 顯著相關(不分性別)。研究結果進一步證實了肺癌風險增加與非惡性肺部疾病特別是與肺氣腫相關，即使在終生不吸煙者亦不例外。另外，停止吸煙看來似乎也未顯著降低肺癌的風險，這與肺部炎癥持續存在的事實是一致的。一個多世紀之前病理學之父魏爾嘯(Virchow)就曾提出了“癌癥發生在有慢性炎癥的地方”這樣的理論。COPD患者肺部的慢性炎癥也許就是肺癌發生的“土壤”。

目前，將COPD與癌癥發生相聯系的細胞和分子機制有多種。COPD的慢性炎癥通過增強生長因子，活化及表皮生長因子(epidermal growth-factor，EGF)的表達而促進腫瘤發生。研究證明COPD慢性炎癥涉及轉錄因子例如NF-κB的活化，而NF-κB活化已被證實參與腫瘤生長。轉錄因子STAT3不但在COPD肺組織中活化，在肺腺癌中也有表達，提示其可能參與兩者的發病。COPD氣道上皮細胞產生的TGF-β和基質金屬蛋白酶可能通過促進上皮向間充質轉化，導致呼吸道上皮的惡性改變。最近有研究發現，COPD患者細支氣管上皮細胞內存在雙鏈DNA修復機制被破壞，即Ku86核表達降低，提示氧化物誘導的DNA損傷很可能會導致突變和癌生成［7］。氧化應激是發生COPD和肺癌的共同危險因子。在COPD時轉錄因子Nrf2活化減低，會降低內源性抗氧化物的表達，從而增強氧化應激。這種反應有可能是組蛋白去乙酰化酶-2活性降低的結果，而后者也與糖皮質激素抵抗和放大的炎癥反應有關聯。Nrf2活性降低可能會減少參與香煙煙霧成分去毒性的關鍵基因的表達，致使這些成分更具致癌性，而且還可能促進肺癌的轉移。

就COPD與肺癌的關聯進行廣泛與深入研究具有重要的臨床意義。首先，任何程度的COPD，特別是當存在氣體彌散減低的情況下，會大大增加發生肺癌的風險，這可能是進行HRCT篩查的指證。更重要的是這方面的研究可能會進一步推動發現新的治療靶點，達到既可以治療COPD的炎癥，又可以預防肺癌的發生或進展的目的。肺癌特別是鱗狀細胞癌的治療，一直沒有取得突破性進展，因此迫切需要研發針對高危人群的預防療法。如果炎癥是肺癌發病環節中關鍵的放大機制，那么，抗炎治療應該既可以治療COPD，同時又可減少肺癌的發生。但到目前為止還沒有確切有效的COPD抗炎藥物。Nrf2活化物在COPD中具有減輕炎癥、逆轉糖皮質激素抵抗的潛力，而且還可能具有預防癌癥發生和播散的功效［8］。他汀類藥物通過對細胞信號轉導的多向性效應，可能會對COPD產生有益的作用，同時也被證實在體外能夠抑制幾種肺癌細胞系的增殖。文獻報道對美國的一項大型臨床數據庫進行分析，發現使用他汀類藥物可降低肺癌發生率高達50%［9］。

COPD的合并癥包括心血管疾病、骨質疏松、焦慮和抑郁、肺癌、感染、代謝綜合征和糖尿病等［10］。其中，心血管疾病是COPD患者死亡的主要原因之一，而肺癌是輕度COPD最常見的致死病因。積極防治肺癌對于改善COPD患者病情和預后是一項重要措施，而深入研究吸煙者發生COPD和肺癌可能的共同機制，對于充分認識、直至有效防治這兩種威脅人類健康的重大肺部疾病，必將起到關鍵的推動作用［11］。

1 de Torres JP，Bastarrika G，Wisnivesky JP，et al．Assessing the relationship between lung cancer risk and emphysema detected on lowdose CT of the chest［J］．Chest，2007，132(6):1932-1938．

2 Wilson DO，Weissfeld JL，Balkan A，et al．Association of radiographic emphysema and airflow obstruction with lung cancer［J］．Am J Respir Crit Care Med，2008，178(7):738-744．

3 de Torres JP，Marin JM，Casanova C，et al．Lung cancer in patients with chronic obstructive pulmonary disease．Incidence and predicting factors［J］．Am J Respir Crit Care Med，2011，184(8):913-919．

4 Young RP，Hopkins RJ，Christmas T，et al．COPD prevalence is increased in lung cancer，independent of age，sex and smoking history［J］．Eur Respir J，2009，34(2):380-386．

5 Young RP，Hopkins RJ．COPD and lung cancer linked at a molecular genetic level［J］．Chest，2011，140(1):266-267．

6 Turner MC，Chen Y，Krewski D，et al．Chronic obstructive pulmonary disease is associated with lung cancer mortality in a prospective study of never smokers［J］．Am J Respir Crit Care Med，2007，176(3):285-290．

7 Caramori G，Adcock IM，Casolari P，et al．Unbalanced oxidant-induced DNA damage and repair in COPD:a link towards lung cancer［J］．Thorax，2011，66(6):521-527．

8 Cho HY，Kleeberger SR．Nrf2 protects against airway disorders［J］．Toxicol Appl Pharmacol，2010，244(1):43-56．

9 Khurana V，Bejjanki HR，Caldito G，et al．Statins reduce the risk of lung cancer in humans:a large case-control study of US veterans［J］．Chest，2007，131(5):1282-1288．

10 白 澎，孫永昌．慢性阻塞性肺疾病合并癥研究進展［J］．國際呼吸雜志，2011，31(9):700-703．

11 錢桂生．為提高我國呼吸系統疾病的診治水平而努力［J/CD］．中華肺部疾病雜志:電子版，2012，5(1):1-3．