非小細胞肺癌腦轉移綜合治療進展

劉小軍 胡義德

腦部是肺癌最常見的遠處轉移器官之一，是導致肺癌治療失敗的常見原因。近年來，隨著肺癌發病率的上升，以及各種診療技術的進步，肺癌腦轉移的發生呈逐年上升趨勢，有文獻報道其發生率為25．4% ～65．0%，占腦轉移癌的 40% ～60%［1］。其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的腦轉移發生率為20%，尸檢報告其發生率可達40%［2］。肺癌腦轉移預后差，自然生存時間僅1～3個月，治療后中位生存期3．1～12個月［3］。因此，關于NSCLC腦轉移綜合治療的研究已經成為熱點，現將其相關研究進展綜述如下。

一、NSCLC腦轉移的臨床特點

NSCLC腦轉移的臨床癥狀與轉移腫瘤所在部位神經功能密切相關。主要表現為顱內高壓及局部癥狀，可分為卒中型、腦瘤型、癲癇型和腦膜炎型等。常表現為漸進性頭痛，伴有惡心嘔吐、偏癱、失語、一過性肢體無力、記憶力減退等，也可以無任何臨床表現。腦轉移可在原發病灶同時或原發病灶發現之前被發現。

影像學檢查，頭顱CT常表現為多發性病灶，增強現象明顯，病灶常以低密度為主，等密度及高密度較少。頭顱核磁共振成像(magnatic resonance imaging，MRI)平掃:可見典型長T1、長T2異常信號，病灶周圍不規則水腫，對于＞3．0 cm病灶水腫明顯，＜1．0 cm且無明顯水腫，增強掃描后可見病灶不規則結節狀、環狀強化，病灶一般呈多發［4］。

二、NSCLC 腦轉移發生的機制

肺組織擁有非常豐富的血供及淋巴系統，肺癌細胞一旦侵入臨近血管或淋巴管形成瘤栓，極易經脈管循環到達遠處器官形成轉移。以小細胞肺癌和肺腺癌最常見，鱗癌常呈浸潤性生長，相對較少發生遠處轉移［4］。而其他部位癌細胞須循靜脈先進入肺循環，經過肺部毛細血管網過濾后，大部分癌栓子都停留在肺部被溶解或繼續生長。另外，腦血管和椎靜脈之間有大量吻合支，含有癌細胞的血流可不經過肺毛細血管的濾過而經吻合支直接入腦。

肺癌細胞可經體循環到達全身各處，腦的血供量約占全部血循環的1/6～1/4，因此腦部得到癌栓的機會較多，癌栓容易停留在大腦前、中、后三根主要腦動脈的終末枝，尤其是大腦中動脈的終末枝，因此常在大腦額葉、顳葉、頂葉等處發現轉移病灶。其中幕上轉移約占80%，好發于灰白質交界處及灰質內。另有研究發現肺癌有嗜神經組織的特性，對中樞神經系統具有特別親和力，因此容易轉移至腦［5］。

肺為活動性臟器，呼吸、咳嗽、胸腔壓力改變等因素均可促使癌細胞脫落進入血循環，因而與發病密切相關。

三、NSCLC腦轉移的治療

1．手術治療:手術治療適用于單個或2個腦轉移腫瘤，單側病灶直徑＜5 cm，轉移病灶位于可切除的非功能區部位，且顱外病灶穩定，全身狀況良好的患者。研究發現約1/3的肺癌腦轉移患者僅有顱內轉移，且為孤立性轉移病灶。肺癌腦轉移大多發生在大腦中動脈供血的額、頂、顳葉，位置不深，為手術成功切除增加了可能性。手術治療可迅速解除腫瘤對腦組織的壓迫，緩解顱內高壓，改善神經機能狀態及癥狀，并能明確腫瘤病理類型，有利于后續治療。國內外研究均支持手術切除腦轉移灶后再行放化療，消滅潛在復發灶和轉移灶，可以鞏固療效。Granone等［6］報道一組NSCLC單發腦轉移患者，經手術切除、化療或全腦放射治療(whole brain radiotherapy，WBRT)，中位生存期為27．8個月，1年生存率達80%，2年生存率為41%。白皓等［7］報告18例患者，經手術切除、全腦放療及化療，中位生存時間為20．8個月，1、2和3年生存率分別為83．3%、48．8%和13．9%，提示NSCLC單發腦轉移患者在手術切除腦轉移瘤后具有較好的生存獲益。

2．WBRT:WBRT作為NSCLC腦轉移的標準治療，尤其適合于多發性腦轉移瘤及全身情況差、年齡大的患者。WBRT常先行全腦兩側野對穿照射，腫瘤劑量為每3～4周30～40Gy/10～20次，后縮野至瘤床邊緣外1～2 cm增加(DT)15～20Gy放療劑量，總劑量＜60Gy。單純WBRT的有效率為70% ～90%，中位生存期可提高到4～6個月［8］。在全腦放療的同時使用大劑量激素治療，可明顯消除轉移瘤周圍繼發的腦水腫，使瘤體縮小，顱內壓降低。聯合激素局部增加放療劑量可以使中位生存期提高到9個月左右。Tsao等［9］對8個治療結果進行薈萃分析，發現不同劑量分割與30Gy/10F比較無療效差異，提示WBRT的不同劑量分割方式療效相似。美國放射治療協作組(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)統計分析了1200例接受WBRT患者的生存資料，建立了一個3級預后分級系統:回歸分割分析(recursive partitioning analysis，RPA)，Ⅰ級為KPS≥70分、年齡＜65歲、原發腫瘤得以控制、無顱外轉移病灶患者;Ⅲ級為KPS＜70分患者;其余為Ⅱ級患者。通常單純WBRT僅用于RPAⅢ級的患者，而RPAⅠ/Ⅱ級患者一般采用WBRT與局部治療(手術或立體定向放療)聯合應用的治療模式。全腦放射治療常見的副反應為遲發性腦神經細胞的損傷，多表現為頑固性頭痛、認知功能減退、智力下降等。預防性全腦放療(prophylactic cranial irradiation，PCI)目前已常規用于局限期完全緩解或幾乎完全緩解的SCLC，且臨床獲益明顯，對于NSCLC腦轉移發生率雖有所控制，但總生存時間并未延長，目前不推薦PCI作為NSCLC的常規治療。

3．立體定向放射治療:立體定向放射外科(stereotactic radiosurgery system，SRS)是利用多聚集小光束給予一個目標靶區高劑量的照射，一次性將分散的高能x射線或γ射線匯聚于靶點，在靶區外形成不同的劑量剃度，既可有效殺滅腫瘤細胞，又能最大限度地保護瘤周組織。適用于治療直徑＜3 cm，位于重要功能區或位置較深以及全身情況差或轉移瘤數目相對較少的患者。常用單次劑量為10～30Gy［10］。SRS具有定位精確、劑量集中、安全快速等特點，并且具有非侵襲性、損傷相對較小，恢復快等優點。對于預后較差、局部已晚期無其他有效全身治療方法的患者，行單純立體定向放射治療可快速控制局部腫瘤進展，緩解神經系統癥狀。Zubel等［11］報道SRS局控率高達85% ～96%，可改善80%以上患者的神經功能障礙，中位生存時間為7．3～13．9個月。Serizawa等［12］回顧性分析了245例γ刀治療的NSCLC和小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)腦轉移患者，中位生存期分別為9．1個月(NSCLC組)和8．6個月(SCLC組)。同時發現γ刀治療能延緩顱內新轉移灶的時間，其中NSCLC組為9．8個月，SCLC組為6．9個月。研究結果顯示γ刀治療無論是對NSCLC還是SCLC腦轉移灶均具有較好的療效。近年來還有較多關于立體定向放射治療后聯合WBRT的研究報道。SRS配合WBRT既可使腫瘤的局部達到高劑量，又能殺滅腦內潛在的亞臨床病灶，有助于提高局部控制率和降低復發率。Muller-Riemenschneider等［13］采用SRS聯合WBRT治療腦轉移瘤與單純采用SRS治療進行比較，顯示其可提高局部控制率和神經系統功能，提高RPA分級Ⅰ、Ⅱ級患者的簡易精神評分。宋傳臣等［14］對358例肺癌術后腦轉移瘤患者給予單純伽瑪刀治療與伽瑪刀 +WBRT治療分析，研究顯示單純頭部伽瑪刀治療與頭部伽瑪刀 +WBRT治療組的局部控制率分別為98．7%和95．9%。2010年美國神經外科醫師協會(American Academy Neurological Surgery，AANS)公布的腦轉移瘤立體定向放射治療指南(J N eurooncol 2010，96∶45-68)建議:①對于KPS評分≥70分的單個腦轉移瘤患者，與單純WBRT相比，SRS+WBRT能夠顯著延長生存時間;②對于KPS評分≤70分且存在1～4處腦轉移瘤的患者，SRS+WBRT在腫瘤局部控制和功能維持方面比單純WBRT更具優勢;③對于存在2～3處腦轉移瘤的患者，與單純WBRT相比，SRS+WBRT能顯著延長生存時間;④Ⅲ級臨床證據顯示，對于KPS評分＜70分且存在單處或多處腦轉移瘤的患者，SRS+WBRT比單純WBRT能夠提高患者的生存率。SRS+WBRT與單純SRS療效比較，單純SRS治療腦轉移瘤能夠獲得與SRS+WBRT相近的生存率。

4．粒子植入治療:放射性粒子植入是內放療的一種，臨床多使用125Ⅰ粒子行局部植入。125Ⅰ粒子近距離治療腫瘤是指將微型放射源植入腫瘤內或受腫瘤浸潤的組織中，持續低能量的γ射線，使腫瘤得到持續照射，由于其低能量及短射程(僅1．7 cm)，穿透力弱，而腫瘤組織之外正常組織所受輻射劑量銳減，輻射損傷更小，加之周圍組織細胞的增殖速度較腫瘤細胞明顯要低，對射線敏感性低，故可有效地殺滅腫瘤而對正常組織放射性損傷較小［15］。Wang等［16］回顧性分析67例腦轉移患者，采用手術加125Ⅰ粒子植入治療NSCLC的孤立腦轉移灶，可明顯提高生存率，改善生活質量。Huang等［17］對40例腦轉移患者行手術加125I近距離放療，中位生存期可達11．3個月，55%的患者無腦轉移進展，該方法可獲得較好的局部控制。多數學者認為粒子聯合其他綜合治療可提高治療效果，并延長生存期。

5．化療:肺癌腦轉移意味著腫瘤已全身廣泛播散，傳統觀點認為化療藥物難以通過血腦屏障，而且作用甚微。近年來研究表明肺癌發生腦轉移后血腦屏障已有破壞，血腦屏障存在一定的通透性。另外，全腦放療、甘露醇的應用能使血腦屏障不同程度的開放，許多化療藥物可以透過血腦屏障進入腦內，發揮抗腫瘤作用。Kim等［18］報道，對于無癥狀的腦轉移瘤患者，單純化療與全腦放療后化療、及立體定向放療后化療比較，各組間總生存期無明顯統計學差異。Galetta等［19］對29例NSCLC無癥狀腦轉移患者，在全腦放療前給予福莫司汀聯合順鉑方案進行3個周期化療，結果顯示2周期后腦部病灶和全身病灶DCR分別為60%、48%，顱內轉移灶反應率明顯高于全身病灶。Modi等［20］報道CEA水平低而Karnofsky評分高的腺癌患者，局部治療前的化療可使患者獲得較好的預后。常用針對肺癌腦轉移的抗癌藥主要有威猛(VM-6)和亞硝脲類藥物，如尼莫司汀(ACNU)、洛莫司汀(CCNU)和福莫司汀(FTM)等。這類藥物具有高脂溶性及良好的中樞神經系統穿透力，在腦脊液中的濃度可達到血漿濃度的30% ～50%，使腫瘤細胞DNA在多位點烷基化，最終抑制DNA修復及抑制RNA合成，是既往應用最廣泛的治療腦原發腫瘤和繼發腫瘤的細胞毒藥物之一。另外，多希紫杉醇、吉西他濱、長春瑞濱及拓撲替康是近年來治療腦轉移的常用藥物，順鉑聯合其他化療藥物是治療肺癌腦轉移的常用有效方案。Cortes等［21］報道紫杉醇、吉西他濱和長春瑞濱對NSCLC原發灶有效率為50%，對腦轉移灶有效率為38%。近年來，培美曲塞作為一種新型的多靶點抗葉酸制劑，通過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長，在NSCLC的一線和二線治療中已獲得確切的療效。Bearz等［22］報道39例NSCLC腦轉移患者，接受培美曲塞二線治療，結果顯示總的腦部病灶疾病控制率(disease control rate，DCR)為82%，亞組分析22例化療前未接受全腦放療的患者，其DCR為63．6%，客觀緩解率(objective response rate，ORR)為36．4%，腦部病灶的DCR為83．3%，ORR為50．0%。化療在肺癌腦轉移的治療中有著重要意義，是肺癌腦轉移綜合治療的一個重要組成部分。近來研究發現在對NSCLC腦轉移放療綜合化療治療中，化療對75．8%的患者有效，中位生存期為9．7個月，1年生存率可達40%。放療后序貫化療可提高患者的生存期［23］。因此，目前主張全身化療與放射治療相結合的綜合治療模式。

6．分子靶向治療:近年來，隨著腫瘤分子生物學的研究逐步深入。分子靶向治療已成為惡性腫瘤的重要治療策略，分子靶向藥物為肺癌腦轉移的治療提供了新的手段，治療的靶點包括生長因子受體及其酪氨酸激酶、內源性信號傳導通路、基質金屬蛋白酶、細胞周期通路和細胞凋亡途徑等。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)通過競爭性結合ATP，阻斷下游信號傳遞，抑制EGFR細胞內酪氨酸激酶區域自身磷酸化作用，從而抑制腫瘤細胞增殖、侵襲及轉移。吉非替尼、厄洛替尼等是目前臨床廣泛應用的分子靶向藥物。Kim等［18］報道23例不吸煙無癥狀的腦轉移腺癌患者的EGFR-TKIs治療(gefitinib 250 mg/d或erlotinib 150 mg/d)，之前未給予任何化療和WBRT、SRS等治療，16例患者獲得部分緩解(partial response，PR)，3例患者獲得疾病穩定(stable disease，SD)，4例患者局部進展(progressive disease，PD)，中位無進展生存期7．1個月，中位生存時間達到18．8個月。Wu等［24］報道了1項厄洛替尼二線治療晚期NSCLC并無癥狀腦轉移患者的Ⅱ期前瞻性研究，其中包含48例腺癌或EGFR突變陽性無癥狀腦轉移患者，接受厄洛替尼(150 mg/d)治療直至顱內病灶進展或有臨床癥狀腦轉移，研究結果顯示RR為56．3%，中位PFS為10．1個月和6個月，1年生存率分別為87%和74%。TKIs治療NSCLC腦轉移的療效確切，此外，TKIs還可以降低晚期NSCLC患者中樞神經系統轉移的風險。Heon等［25］回顧性分析了100例吉非替尼或厄洛替尼一線治療NSCLC并EGFR突變陽性的ⅢB或Ⅳ期患者，研究結果顯示中位生存時間和中位無進展生存期分別為33．1個月、13．1個月，中樞神經系統進展率為28%，1年與2年中樞神經系統疾病進展風險分別為7%與19%。與既往文獻報道中樞神經系統進展率40%相比，一線應用吉非替尼或厄洛替尼中樞神經系統進展的發生率顯著降低。研究進一步顯示初診時已發生腦轉移的19例患者的1年與2年疾病進展風險分別為11%與47%，而無腦轉移的81例患者的1年和2年疾病進展風險分別為6%與13%。對于初診時無腦轉移患者應用TKIs治療中樞神經系統的轉移風險明顯降低。另外，TKIs與放療的研究表明，TKIs單藥或與放療聯合明顯優于傳統的全腦放療模式。Ma等［26］報道的一組21例NSCLC腦轉移中國患者接受全腦放療(40Gy/20f/4W)聯合吉非替尼(250mg/d)治療，放療結束后2個月評價療效，腦部轉移灶RR為81．0%，DCR為95．2%。IPASS、SLCG等系列研究表明TKIs是EGFR突變患者的最佳一線治療選擇。TKIs治療作用快速，不良反應輕微，可同時改善顱內及顱外腫瘤病灶，降低中樞神經系統的轉移風險，EGFR突變的NSCLC腦轉移患者更能從TKIs的治療中明顯獲益。

四、NSCLC腦轉移的預后與展望

腦轉移是NSCLC的晚期表現，治療以手術、放療、化療、靶向等多種方式聯合的綜合治療為主，最大限度地減輕患者神經損傷癥狀、提高生活質量，延長生存期是主要目的。同時應兼顧患者年齡、全身情況、原發腫瘤病理、腫瘤位置及大小、有無顱外轉移、腦轉移瘤數目及部位等設計個體化治療方案。目前肺癌腦轉移治療也面臨各種問題:①如何做到早發現、早期診斷治療;②面對不同的個體，如何制定高效而副作用輕的優化治療方案;③針對初治失敗或復發患者，如何選擇治療方案等等。隨著科學技術的發展及對腫瘤分子生物學認識的不斷深入，新的放療模式及手術介入治療的發展，新的化療藥物及分子靶向藥物的研究應用，NSCLC腦轉移的治療將邁入新的一頁。

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