自身免疫性肝病與其重疊綜合征

蘇立穩

中國人民解放軍第四六四醫院消化科 (天津，300381)

自身免疫性肝病 (autoimmune liver disease，AILD)是一組由異常自身免疫介導的肝、膽損傷性疾病。根據其臨床表現、生化、免疫學、影像學和組織病理學特點，可分為以肝炎為主型，即自身免疫性肝炎 (AIH)和以膽系損害及膽汁淤積為主型，即原發性膽汁性肝硬化 (PBC)、原發性硬化性膽管炎 (PSC)，還有這3種疾病中任意兩者的重疊綜合征(overlap syndromes)，主要以AIH和PBC重疊綜合征為多見。上述疾病均可以表現為嚴重的肝臟病變，并可進展至肝硬化，但癌變少見。

1 自身免疫性肝炎 (autoimmune hepatitis，AIH)

AIH是一種病因未明，以自身免疫反應為基礎的慢性進展性肝臟炎性疾病［1］。其臨床特點為不同程度的血清轉氨酶升高、γ球蛋白升高、自身抗體陽性，其組織學特征為匯管區大量漿細胞浸潤和界面性肝炎。此病對免疫抑制劑治療應答良好，主要治療方案包括潑尼松單藥或與硫唑嘌呤聯合治療。

2 原發性膽汁性肝硬化 (primary biliary cirrhosis，PBC)

PBC是一種慢性肝內膽汁淤積性疾病，多見于女性，其特征為血清堿性磷酸酶 (ALP)和谷氨酰轉肽酶 (GGT)升高，免疫學特征為IgM升高和抗線粒體抗體 (anti-mitochondrial antibody，AMA)陽性，病理學特征為小葉間膽管非化膿性炎癥。熊去氧膽酸 (UDCA)是唯一經隨機對照臨床試驗證實治療PBC安全有效的藥物。

3 原發性硬化性膽管炎 (primary sclerosing cholangitis，PSC)

PSC是一種以肝內外膽管進行性炎癥、纖維化和階段性狹窄為特征的慢性膽汁淤積性疾病。其病因及發病機制尚未完全明確，可能與遺傳背景、環境因素及免疫機制有關。該病多見于男性，常合并炎癥性腸病 (IBD)和抗中性粒細胞胞漿抗體陽性，多數最終發展為肝硬化、門靜脈高壓和肝功能失代償，約有20%的患者發展為膽管癌［2］。

4 重疊綜合征

隨著人們對AILD認識的不斷深入，其發病率在國內外均有不斷上升趨勢，不再被認為是少見疾病。近年來研究發現部分AILD患者在具有AIH臨床和病理表現的同時，有符合PBC或PSC的特征，臨床上稱之為重疊綜合征 (overlap syndrome)。重疊綜合征相對少見，相關臨床研究有限，尚無大規模隨機對照臨床研究資料，對其診斷和治療標準亦未達成共識。臨床上主要出現以下幾種情況：兩種疾病同時存在;以一種疾病為主、伴隨有另一種疾病。患者出現AIH、PBC和PSC中任一種疾病的臨床表現時，均應考慮重疊綜合征的可能，PBC合并 PSC目前只有2例報道，且均不確定［3］。AILD重疊綜合征主要包括AIH-PBC和AIH-PSC，其診斷治療有一定難度并存在爭議。肝活檢對AILD診斷以及嚴重程度至關重要。AIH、PBC、PSC具有相似的組織學表現，重疊綜合征則兼有兩種疾病的組織病理學特點。

4.1 AIH-PBC重疊綜合征 AIH-PBC重疊綜合征是指患者在同一時間段病程中具有AIH和PBC兩種疾病的臨床表現、血清學和組織學特征。5%～19%的AIH和PBC患者存在疾病相互重疊現象［4］。該病女性多見，癥狀除了AIH和PBC的表現，如乏力、食欲減退、皮膚瘙癢、黃疸、肝區疼痛，有相當一部分患者就診時已有肝硬化表現，血清學檢查兼有AIH和PBC的特點。主要包括轉氨酶和膽汁淤積指標升高、免疫球蛋白IgM、IgG升高、抗線粒體抗體及M2亞型 (AMAM2)陽性等。其組織學特征較為符合AIH(包括中-重度界面性肝炎)AIH-PBC重疊綜合征一般對免疫抑制治療反應較好。自身抗體ANA(抗核抗體)、SMA(抗平滑肌抗體)和LKM(抗肝腎微粒體抗體)-1抗對AIH具有診斷意義，但20%的AIH患者可無上述自身抗體，因此對重疊綜合征的診斷敏感性相對較差。ANA還可見于免疫性的肝損害、腫瘤患者甚至正常人，診斷AILD的特異性較差［5］。PBC患者血清中檢出ANA并不能提示AIH-PBC重疊綜合征。肝穿活檢病理學檢查對AIH-PBC重疊綜合征的診斷至關重要。有關AIH-PBC重疊綜合征治療報道較少，即治療PBC為主或以治療AIH為主。治療PBC為主的建議先應用UDCA每天13～15mg/kg，療效不佳時加用糖皮質激素;以治療AIH為主的建議以糖皮質激素為主［6］。潑尼松或潑尼松龍初始劑量為0.5mg/kg，ALT水平降至＜2倍正常上限后減量［7］。布地奈德90%于肝內首過代謝，減輕了全身不良反應，對AIH-PBC重疊綜合征療效較為肯定［8］。終末期AIH-PBC重疊綜合征患者可考慮行肝移植術。

4.2 AIH-PSC重疊綜合征 AIH-PSC重疊綜合征患者在同一時段病程中具有AIH和PSC兩種疾病的臨床表現、血清學和病理學特征，多見于兒童和青少年，診斷較為困難。PSC患者較易合并IBD。血清ANA陽性率高。膽管造影常是PSC不可缺的診斷依據。17%的PSC可診斷為AIH-PSC重疊綜合征，但無常見的是AIH發展為AIH-PSC重疊綜合征。目前UDCA已廣泛應用于PSC治療，其對肝功能生化指標、組織學改變、預后指標、并發的潰瘍性結腸炎以及結腸異型增生的改善作用，使其成為AIH-PSC重疊綜合征的首選治療藥物。聯合應用潑尼松和UDCA，對于成人AIH-PSC重疊綜合征患者僅部分有效，終末期患者應考慮肝移植治療。

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