不同劑量hCG對體外受精-胚胎移植結(jié)局的影響

陳霞，趙軍招，王佩玉，吳永根

（溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 生殖中心，浙江 溫州 325000）

卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）是輔助生殖技術(shù)中進行控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）引起的醫(yī)源性嚴重并發(fā)癥之一。誘導(dǎo)排卵的人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）是OHSS的明確誘因之一，其劑量與OHSS的發(fā)生有關(guān)。目前國內(nèi)進行COH時常用的hCG劑量為10000 U或者5000 U，有學(xué)者建議使用小劑量hCG（3000～5000U）以減少OHSS的發(fā)生。國內(nèi)鮮有報道hCG用量減少至3000 U對體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）結(jié)果的影響。本研究對溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心行COH時出現(xiàn)卵巢高反應(yīng)的不育癥患者進行回顧性分析，探討減量使用hCG對IVF-ET結(jié)果的影響，現(xiàn)報告如下。

1 對象和方法

1.1 研究對象 2007年6月至2011年6月在本中心接受IVF/ICSI的不育癥患者中，有319例滿足以下條件：①年齡＜40歲；②不育原因為輸卵管因素、男方因素、多囊卵巢綜合征和不明原因性不育；③hCG注射日雌二醇（E2）≥8000 pmol/L，B超提示兩側(cè)卵巢直徑≥12 mm的卵泡數(shù)目≥15個；④采用GnRH-a長方案，用HMG/FSH/hCG促排卵。按hCG用量的不同分為兩組：hCG 3000 U為A組（149例），hCG 5000 U為B組（170例）。兩組間一般情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般情況的比較（±s）

表1 兩組患者一般情況的比較（±s）

P年齡（歲）不育年限（年）bFSH（IU/L）bLH（IU/L）bE2（pmol/L）A組（n=149）29.63±3.45 4.20±2.99 7.55±1.70 4.94±2.16 103.03±41.34 B組（n=170）30.25±3.79 4.28±3.01 7.69±2.06 4.28±3.01 103.56±42.19 0.129 0.799 0.506 0.837 0.909

1.2 IVF-ET方案 在月經(jīng)周期的黃體中期肌注達菲林針0.6～1.0 mg降調(diào)節(jié)。待月經(jīng)來潮后，于月經(jīng)周期第3天測卵巢內(nèi)分泌激素及B超監(jiān)測降調(diào)節(jié)情況，當提示垂體到去敏感狀態(tài)（E2≤184 pmol/L，卵泡直徑≤5 mm，子宮內(nèi)膜厚度≤5 mm，F(xiàn)SH、LH≤5 IU/L），開始使用基因重組促卵泡激素（Gonal-F）150～225 IU/d進行控制性超排卵，用藥時根據(jù)陰道B超監(jiān)測卵泡發(fā)育情況，同時測定血清E2水平，及時調(diào)整用藥量及時間以便劑量個體化。當主導(dǎo)卵泡中有一個直徑達18 mm或兩個達17 mm或三個達16 mm時停用FSH，并于當晚9時肌肉注射hCG 3000 U（A組）或5000 U（B組），誘導(dǎo)卵泡最后成熟，34～36 h后取卵，獲得卵子后，常規(guī)進行IVF/ICSI，48～72 h后進行胚胎移植。取卵當日開始黃體酮40～60 mg/d肌注進行黃體支持。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理方法 采用SPSS 15.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。數(shù)據(jù)以±s表示，兩個樣本均數(shù)的比較采用t檢驗，兩組間率的比較采用x2檢驗。

2 結(jié)果

所有患者在ET后2周測尿妊娠試驗或血βhCG，陽性者診斷為生化妊娠；ET后4周行陰道B超檢查，見妊娠囊、胚芽反射及有原始血管搏動者診斷為臨床妊娠。由表2可見：A組與B組hCG注射日E2、獲卵數(shù)、受精率、臨床妊娠率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。A組7例中度OHSS，無重度OHSS發(fā)生，B組8例中度OHSS，2例重度OHSS，A組中重度OHSS的發(fā)病率較B組低，但兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 兩組患者IVF結(jié)果的比較（±s）

表2 兩組患者IVF結(jié)果的比較（±s）

P Gn時間（d）Gn總劑量（U）hCG日E2值 (pmol/L)獲卵數(shù)（個）成熟率（%）受精率（%）臨床妊娠率[周期（%）]中重度OHSS發(fā)生率[周期(%)]A組（n=149）10.45±1.63 1772.59±667.01 12925.81±3918.28 17.62±7.18 89.75±12.04 69.85±16.74 64（42.95）7（4.69）B組（n=170）10.62±1.81 1759.18±422.17 12004.11±5235.80 16.23±5.41 88.74±10.50 71.98±17.32 79（46.47）10（5.88）0.354 0.83 0.079 0.094 0.42 0.267 0.529 0.638

3 討論

hCG是由胎盤絨毛組織的合體滋養(yǎng)層細胞分泌的一種糖蛋白激素。hCG的β亞基與LH的β亞基有相似的氨基酸組成，因此hCG有LH樣作用，可用于誘導(dǎo)排卵。但與內(nèi)源性LH比較，hCG更易導(dǎo)致OHSS，其原因在于：①hCG制劑在體內(nèi)的半衰期為23.9 h，故一次注射hCG 10000 U可產(chǎn)生相當于自然周期排卵前LH峰值的20倍效能，10 d后體內(nèi)仍能測出hCG原有濃度的10%[1]，其作用持久，有助于支持黃體功能；②hCG制劑對LH受體的親和力較內(nèi)源性LH強；③hCG制劑同時具有LH和FSH樣作用，可持續(xù)刺激卵巢和促顆粒細胞黃素化。除此之外，早孕期內(nèi)源性hCG或使用外源性hCG維持妊娠黃體均可加劇OHSS的病情。臨床也觀察到IVF過程中，妊娠成功者中重度OHSS的危險性更高。本資料中A組中度OHSS患者中有1例為胚胎移植后15 d確定為妊娠后出現(xiàn)腹脹、腹水，并且放腹水2次。B組中度OHSS患者亦有1例在確定妊娠后出現(xiàn)腹脹及臨床腹水。這2例均屬于晚發(fā)型OHSS，是由胚胎移植后妊娠，內(nèi)源性hCG升高引起。

IVF-ET患者經(jīng)COH后體內(nèi)一般無內(nèi)源性LH峰形成，故在卵泡成熟時常用hCG 10000 U使體內(nèi)形成LH峰以誘發(fā)排卵，并支持黃體功能促進孕卵的著床。另外在啟動和促進卵子最后成熟的同時可使卵母細胞周圍顆粒細胞松散，與卵泡壁分離，易于抽吸卵子。但hCG是發(fā)生OHSS的一個明顯誘因，hCG能刺激血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）產(chǎn)生，增加血管的通透性，因此OHSS的發(fā)生通常在注射hCG后發(fā)生或加重。

hCG的劑量及血濃度維持時間對OHSS嚴重性及病程有直接關(guān)系[2]。低劑量的hCG可以減少顆粒細胞分泌VEGF，從而減少毛細血管通透性，起到預(yù)防OHSS的作用。Isik等[3]對行IVF的高OHSS風(fēng)險患者采取減少hCG用量（5000～7000 U）、黃體酮用于黃體支持的聯(lián)合方案，與對照組相比，妊娠率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，OHSS發(fā)生率減低。另外Nargund等[4]僅用2500 U hCG進行最后促排卵，21名高OHSS風(fēng)險患者中，無一例出現(xiàn)中、重度OHSS。但Schmidt等[5]比較了注射5000 U和3300 U hCG，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者的成熟率、受精率和妊娠率無差別，OHSS的發(fā)生率也無顯著差異，表明對這類患者減量雖然不影響IVF結(jié)局，但也不消除高風(fēng)險OHSS的可能。本資料兩組患者行IVF-ET后獲卵率、成熟率、受精率以及臨床妊娠率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。A組OHSS的發(fā)病率及嚴重程度都低于B組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05)，考慮與樣本例數(shù)偏少有關(guān)。

在IVF-ET中hCG促進卵子最后成熟的最低有效劑量尚未確定。不同個體經(jīng)促排卵后，卵泡LH受體生成量及其功能不同，因此不同個體對hCG的敏感性可能存在差異，建議對有OHSS風(fēng)險的患者采取小劑量hCG（3000～5000 U），并且聯(lián)合使用其他有效措施來預(yù)防OHSS的發(fā)生。

[1] 黃荷鳳. 現(xiàn)代輔助生育技術(shù)[M]. 北京:人民軍醫(yī)出版社,2003:119-120.

[2] McClure N, Leya J, Radwanska E, et al. Luteal phase support and severe ovarian hyperstimulation syndrome[J]. Hum Reprod,1992,7(6):758-764.

[3] Isik AZ, Vicdan K. Combined approach as an effective method in the prevention of severe ovarian hyperstimulation syndrome[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2001, 97(2):208-212.

[4] Nargund G, Hutchison L, Scaramuzzi R, et al. Low-dose HCG is useful in preventing OHSS in high-risk women without adversely affecting the outcome of IVF cycles[J]. Reprod BioMed Online,2007,14(6):682-685.

[5] Schmidt DW, Maier DB, Nulsen JC, et al. Reducing the dose of human chorionic gonadotropin in high responders does not affect the outcomes of in vitro fertilization[J]. Fertil Steril,2004,82(4):841-846.