淺談肌酸激酶同工酶與精神疾病的關系

施劍， 葉素貞， 黃漢津

（溫州醫學院附屬第二醫院 神經內科，浙江 溫州 325027)

Hippius和 Bengzon[1]于1966年首次報道了精神分裂癥病人血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）升高。當時認為CK的升高是精神分裂癥的生物學標志，是精神分裂癥的內在表現，可能是精神分裂癥的致病因素。這一現象的發現激起了精神病學工作者的濃厚興趣。此后國內外學者紛紛開展了關于CK活性升高與精神疾病、抗精神病藥物、精神障礙的各種臨床狀態等關系的研究，旨在明確在各種精神病過程中和各種治療中CK升高的臨床意義，探討精神障礙病人肌酸激酶血癥的病理生理機制及其預后。

CK在早期稱為肌酸磷酸激酶（creatine phosphokinase，CPK），它是人體能量代謝中的重要酶類，全稱為腺苷三磷酸肌酸N-磷酸轉移酶，CK催化磷酸根的轉運，主要存在于各種橫紋肌、平滑肌和腦組織中。CK是一種二聚體，由M和B兩個亞基組成，它在細胞質內具有三種同工酶： 肌型肌酸激酶同工酶（CK-MM）、雜合型肌酸激酶同工酶（CK-MB）和腦型肌酸激酶同工酶（CK-BB），另外，在線粒體內還存在一種CK同工酶：線粒體肌酸激酶同工酶（MtCK），它有兩種不同組織分布的亞型：sMtCK和uMtCK。當機體某些組織受傷后，肌酸激酶同工酶能夠特異地反映組織損傷，如CK-MM可以用來預測骨骼肌的病變；檢測CKMB酶的活性或者質量濃度不僅可以診斷急性心肌梗死還可以鑒別急性心肌梗死和不穩定性心絞痛等；CK-BB預示著可能有腦組織病變、惡性消化道腫瘤等。線粒體內的CK是反映肌肉受傷的嚴重程度的有用指標[2]。那么精神病人升高的CK主要是何種同工酶，來源于何種組織，各項研究報道得到了各自不同的結果，形成了各自不同的推論。本綜述主要就肌酸激酶各型同工酶與精神疾病的關系作一探討。

1 CK-MB

臨床上心肌酶的增高是確診急性缺血性心臟病的重要指標之一。CK-MB被認定為世界上應用最廣泛的心肌損傷指標，既可用于AMI較早期的診斷，也可用于估計梗死范圍大小或再梗死[3]。

一項在加拿大薩斯喀徹溫省的研究認為：被診斷為精神分裂癥的病人具有較高的心血管事件發病率和病死率，但是急性心肌梗死、缺血性心臟病相對于對照組無明顯意義[4]。那么精神分裂癥病人的心肌是否更容易受損，或者發生結構的微損傷，目前很少有相關的報道。

2 CK-BB

人體CK-BB在腦和脊髓中含量最高，且均勻地分布于膠質細胞和神經元中。顱腦損傷后，血清和腦脊液中CKBB含量很快升高，且半衰期短，作為腦損傷的特異性量化指標有很高的臨床價值[5]。很多神經系統的變性性疾病都伴有肌酸代謝的紊亂，特別是阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側索硬化癥等神經系統疾病已有大量的研究報道，而且Beal[6]認為體內的肌酸具有神經保護作用；Streijger等[7]的研究認為CK-BB缺陷可導致體溫調節中樞紊亂。但是，對于精神分裂癥、情感障礙病人的CK-BB是否有特異改變，目前研究較少。

3 CK-MM

3.1 精神疾病的激越與攻擊行為與CK 正常人骨骼肌中幾乎全部為CK-MM。因此，CK的升高，特別是CK-MM的升高，可以作為肌肉損傷的間接證據[8-9]。攻擊性行為同樣會引起血清CK的升高。Hillbrand[10]對195位住在法醫醫院的有攻擊性行為的病人進行血清CK監測，所有的病人都接受抗精神病藥物的治療，結果暴力行為最嚴重的病人比暴力行為不很嚴重的病人其CK的升高更明顯，而其他沒用抗精神病藥物的病人CK就沒有升高。他們認為抗精神病藥物治療的病人CK的升高預示著可能有更多的暴力行為，監測CK可以作為精神病病人是否具有攻擊性暴力行為的判斷指標。精神病人的興奮攻擊行為可能與血清中CK活性升高有關，CK活性有可能成為伴有興奮沖動行為的精神病人生物學標志之一[11-12]。這都給了我們一個提示：精神病人血清CK升高的原因很可能是病人的攻擊（激越）行為造成，也就是說其升高的CK來源于肌肉組織，主要是CK-MM。

3.2 精神疾病中的肌肉微損傷 Perlov[13]在研究一位使用奧氮平治療的分裂情感性精神病病人時，發現CK嚴重升高至28000 IU/L（正常：<174 IU/L），通過進一步分析得到升高的CK基本屬于骨骼肌同工酶CK-MM。而心肌同工酶CK-MB和炎癥參數基本正常。那么血清CK升高的精神病病人有無肌肉的微損傷及病理學改變？Engel等[14]的研究認為：急性精神病中大多數是精神分裂癥，CK-MM升高病人，肌肉活檢有骨骼肌肌病的組織化學異常表現。肌肉內注射或者具有激越行為可能是大多數急性精神病CK升高的誘因。他認為增多的CK多來源于骨骼肌。一些精神病人會出現骨骼肌解剖學和神經生理學上的運動神經支配異常。也就是說，精神病人骨骼肌的異常損傷可能與中樞神經遞質異常有關，包括多巴胺能的活躍等[15]。而Rawson等[16]的研究認為補充肌酸可以增加肌肉的抗疲勞能力。從而推測：具有興奮行為的精神病病人由于腎上腺素活性及交感神經功能增強，血清兒茶酚胺濃度升高，致使血管收縮，包括肌肉血管和腦血管的收縮、局部組織低氧、缺血、細胞能量障礙，肌細胞及腦細胞膜通透性增加，細胞內CK釋放入血液中，致使血清CK活性增高。

4 MtCK

MtCK為肌酸激酶同工酶家庭成員，與胞漿型的CK同工酶一樣可催化三磷酸腺苷（ATP）和肌酸之間高能磷酸鍵的可逆轉移， 它與胞質型CK、肌酸及磷酸肌酸（PCr）共同組成了細胞內的能量緩沖和轉移系統，即CK/PCr循環，對維持細胞內ATP池的穩定具有重要的生理作用[2]。MtCK同工酶有兩種不同組織分布的亞型，sMtCK嚴格定位于心肌和骨骼肌，而uMtCK與CK-BB共表達于腦、胎盤、腎、上皮組織等[17]。早期的研究認為阿爾茨海默病病人具有能量代謝和線粒體電子鏈功能紊亂，這可能導致線粒體內蛋白和DNA的損害[18]。過量表達的MtCK常見于各種惡性腫瘤中的原因可能是：腫瘤組織的快速增生使其需要充足的能量供應，因而腫瘤細胞的MtCK的基因表達高調，同時腫瘤細胞的增生和壞死的加劇使MtCK漏入循環，致使血清中的MtCK活性升高，另外化療藥物對腫瘤細胞的破壞也可能是使MtCK漏入循環，致使血清中的MtCK活性升高[19]。對于精神分裂癥或者情感障礙的病人是否有血清MtCK活性的升高，目前國內外相關報道較少，因此MtCK對精神病病人病情發展、治療、預后是否有影響仍然是值得我們繼續研究的問題。

綜上所述，CK升高的精神病病人很可能伴有肌肉的微損傷，因此還不能認為CK是精神疾病的生物學標志。雖然目前已有不少學者的研究結果支持此觀點，但是還缺少更多的循證醫學依據，需要更多的前瞻性研究。另外還有一些研究認為精神病病人腦組織結構中，CK-BB含量明顯下降，而血清CK-BB會升高。那么精神病病人是否有腦組織的免疫損傷，目前暫無明確報道。

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