2型糖尿病胰島素強化治療時不同方案比較

潘偉，沈飛霞，葛勝潔，鄧慧慧

（溫州醫學院附屬第一醫院 內分泌科，浙江 溫州 325000）

2型糖尿病相當部分患者需要使用胰島素來控制血糖，而強化降糖治療往往是重要的治療措施[1]。目前常用的胰島素強化治療方案有模擬生理性胰島素分泌的胰島素泵方案、多次皮下注射胰島素方案及一天兩次注射的預混胰島素方案。本研究旨在比較這3種方案在控制血糖時所需要的胰島素劑量、血糖達標所需要的時間及期間血糖波動情況，同時還比較了從胰島素泵改成多次皮下注射胰島素方案前后達到目標血糖水平所需的時間與胰島素用量，為臨床上治療方案的選擇提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料 隨機選取2009年6月至2011年6月在我院內分泌科住院治療的2型糖尿病患者68例。所有病例均符合1999年WHO診斷標準。入院時HbA1c>8.5%，空腹血糖均>10 mmol·L-1。治療前均無糖尿病急性并發癥及嚴重的器官功能不全。

1.2 方法

1.2.1 分組及胰島素劑量的調整：將患者隨機分成3組：Mix組21例，采用一天2次注射的預混胰島素+二甲雙胍片或阿卡波糖片方案；MDI組21例，實行三短一長多次皮下注射胰島素方案；CSII組26例，接受胰島素泵方案，待血糖平穩后胰島素泵方案組改為3+1方案。

設定的目標為血糖空腹4～7mmol·L-1，餐后2 h血糖5～10 mmol·L-1。初始胰島素總量按0.6～0.8 U·kg-1·d-1計算，具體根據患者年齡、近期血糖水平及體質量等因素適當增減。Mix組采用預混的門冬胰島素Mix 30，起始早晚餐前各占50%以后將全天胰島素量的40%～45%作為基礎量，55%～60%作為餐前量。MDI組餐前用門冬胰島素、基礎用甘精胰島素。CSII組采用胰島素泵皮下注射門冬胰島素。根據血糖譜水平調整胰島素劑量。

1.2.2 血糖譜的測定：隔天測定一天8個點的血糖譜，時間分別為早中晚三餐前、三餐后2 h、睡前22:00、夜里2:00。采用美國強生穩步血糖儀測定末梢血糖。

1.2.3 觀測指標：主要是觀測各組患者血糖控制時所需要的胰島素劑量、時間、血糖波動幅度及低血糖發生情況，血糖<3.9 mmol·L-1定為低血糖。同時還比較了胰島素泵改成多次皮下注射胰島素方案后達到目標血糖水平所需的胰島素劑量、時間和血糖波動情況。

1.3 統計學處理方法 使用SPSS11.5統計軟件，計量資料以±s表示，多組間差異采用單因素方差分析；計數資料用率表示，組間比較采用卡方檢驗。

2 結果

2.1 臨床資料比較 3組患者性別、年齡、病程、BMI及治療前糖化血紅蛋白水平經檢驗差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 3組臨床資料比較（n=68±s）

表1 3組臨床資料比較（n=68±s）

組別Mix組MDI組CSII組性別（男/女）9/12 8/13 8/18年齡（歲）62.76±7.48 60.05±7.67 65.15±11.41病程（年）10.05±4.98 11.76±5.74 11.31±5.82 BMI（kg·m-2）23.55±2.54 22.92±2.11 24.59±3.36 HbA1c（%）9.93±1.30 10.71±2.25 10.41±1.76

2.2 3組達到目標血糖水平相對穩定時所需的胰島素用量及時間的比較 CSII、MDI組血糖達標時間明顯比Mix組短（P<0.01或P<0.05）。胰島素用量以兩次預混胰島素+口服藥最少（P<0.01），而CSII組與MDI組在這兩方面相比差異無統計學意義，見表2。

表2 3組達到目標血糖水平相對穩定時胰島素用量及時間的比較（n=68±s）

表2 3組達到目標血糖水平相對穩定時胰島素用量及時間的比較（n=68±s）

與Mix組比：aP<0.05，bP<0.01

組別Mix組MDI組CSII組胰島素用量（U）46.90±13.04 53.14±12.05 58.75±17.30b時間（d）7.81±4.07 5.38±3.15a 3.92±1.72b

2.3 3組患者治療期間全天平均血糖水平及波動程度 治療過程中比較3種不同的胰島素強化治療方案在第2天、第4天及第7天全天8個點的血糖譜平均值，差異無統計學意義。在血糖波動幅度方面第2天3組差異無統計學意義；第4天血糖波動幅度Mix組大于MDI組及CSII組（P<0.01），而MDI組又大于CSII組（P<0.05）；第7天時Mix組仍然大于其他2組（P<0.05或P<0.01），而MDI組則與CSII組相比血糖波動幅度相似，見表3。

2.4 3組在治療過程中各時間點的血糖變化 治療早期第2天時3種治療方案8個時間點的血糖差異無統計學意義。到第4天時Mix組早餐后、中餐后血糖明顯高于MDI組及CSII組（P<0.01），空腹及晚餐前血糖則比CSII組高（P<0.05），而MDI組與CSII組相比除空腹血糖水平有所不同之外其余各時間點差異無統計學意義。住院第7天時MDI組與CSII組相比各時間點差異無統計學意義；而Mix組中餐后血糖明顯高于MDI組與CSII組（P<0.01），睡前及夜間2時血糖則明顯低于MDI組（P<0.01或P<0.05），見表4-6。

表3 各組患者治療過程中全天不同時間段血糖平均值及波動程度（n=68，±s，mmol·L-1）

表3 各組患者治療過程中全天不同時間段血糖平均值及波動程度（n=68，±s，mmol·L-1）

與Mix組比：aP<0.05，bP<0.01；與CSII組比：cP<0.05

組別Mix組MDI組CSII組第2天11.40±1.96 11.27±1.97 11.05±1.88 8點平均血糖第4天9.57±1.75 8.54±2.08 8.37±1.58第7天8.30±1.38 7.81±1.47 7.50±0.92第2天9.05±2.73 11.18±4.52 11.44±5.17波動幅度第4天9.28±2.87 7.35±2.36bc 5.92±1.45b第7天8.50±3.09 6.42±2.41a 6.20±2.38b

表4 3組第2天8個時間點血糖水平比較（n=68±s，mmol·L-1）

表4 3組第2天8個時間點血糖水平比較（n=68±s，mmol·L-1）

2點8.07±2.23 9.30±3.29 8.25±2.45組別Mix組MDI組CSII組早餐前9.28±2.23 9.77±2.50 8.28±2.21早餐后14.72±2.80 14.48±3.40 15.42±2.96中餐前12.21±3.30 11.53±3.17 11.63±3.03中餐后13.05±2.99 10.24±4.27 11.97±4.33晚餐前12.36±4.33 12.39±3.77 11.00±5.20晚餐后12.41±4.23 11.99±6.00 12.48±4.06睡前9.26±3.07 11.22±4.87 9.45±6.22

表5 3組第4天8個時間點血糖水平比較（n=68±s，mmol·L-1）

與Mix組比：aP<0.05，bP<0.01；與CSII組比：cP<0.05

2點6.86±2.07 7.40±2.83 7.50±1.98組別Mix組MDI組CSII組早餐前7.29±1.78 7.34±2.48c 6.15±1.20a早餐后12.39±2.70 9.58±3.23b 9.82±1.79b中餐前10.51±3.26 8.08±3.86 8.74±3.12中餐后12.39±2.70 7.51±3.49b 8.86±2.45b晚餐前10.84±3.62 9.06±3.22 8.51±1.79a晚餐后9.15±2.88 9.61±3.60 9.83±2.28睡前7.34±3.28 9.61±3.21 7.97±2.75

表6 3組第7天8個時間點血糖水平比較（n=68±s，mmol·L-1）

表6 3組第7天8個時間點血糖水平比較（n=68±s，mmol·L-1）

與Mix組比：aP<0.05，bP<0.01

2點5.87±1.05 7.15±2.23a 6.12±1.89a組別Mix組MDI組CSII組早餐前5.93±1.28 6.25±1.75 6.01±0.93早餐后9.62±3.17 8.39±2.31 8.39±2.66中餐前8.65±2.96 8.03±3.28 7.55±1.57中餐后12.01±3.24 7.13±2.55b 8.53±1.96b晚餐前10.03±3.40 8.99±3.50 7.95±2.03晚餐后8.22±2.50 8.26±2.63 9.10±3.03睡前6.15±1.51 7.98±1.92b 6.92±2.11

2.5 CSII組由胰島素泵改為MDI方案后胰島素用量及血糖波動幅度 從胰島素泵改成多次皮下注射胰島素方案后達到目標血糖水平所需要的時間平均為（3.09±2.12）d，胰島素用量為（55.36±17.69）U，平均血糖波動幅度為（6.57±2.48）mmol·L-1，各項指標與CSII治療時相比差異無統計學意義。2.6 治療中低血糖發生情況 Mix組21人有12人次低血糖，MDI組21人中有10人次低血糖，CSII組26人中有6人次低血糖。3組相比差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

胰島素強化治療可以迅速控制高血糖狀態[2-4]，解除胰島β細胞毒性及減少相關代謝紊亂。同時也是大多數晚期2型糖尿病患者最終獲得血糖控制的主要措施。目前臨床上常用的胰島素強化治療方案有胰島素泵方案、多次皮下注射胰島素方案及一天兩次注射的預混胰島素方案。胰島素泵治療模擬生理性胰島素分泌模式，提供持續的24 h輸注量及餐前給予輸注大劑量（追加釋放量），可使血糖獲得快速理想控制，從而逆轉高血糖的毒性作用[5]，但長時間佩戴費用較高，且泵體需24 h隨身攜帶，還容易造成局部皮膚瘙癢，甚至引起感染，使得依從性降低。三短一長方案通過睡前注射長效及餐前注射短效胰島素實現BR/blous模式，但需更換胰島素種類并且一天4次的胰島素頻繁注射使得患者依從性下降，難以長期堅持。而2次預混是指每日早、晚2次餐前注射，避免了一日多次注射胰島素給患者帶來的不便，易被廣大患者接受，在臨床上得以廣泛應用。不足之處是該方案往往對午餐后血糖控制不太理想，需要在午餐前加用口服降糖藥；同時晚餐前注射的的中效胰島素作用不足以覆蓋整個夜間，以致出現空腹高血糖，患者的黎明現象難以控制，而增加的中效胰島素用量又會導致夜間發生低血糖。

本研究結果顯示，在基本條件相似的情況下，經過大約1周時間3種方法均可使血糖達到預期目標。胰島素泵治療和三短一長方案在更短的時間內達到靶值，且降糖效果更顯優越。但治療7d后3種方案在空腹、早餐后血糖水平及全天血糖譜的均值方面無明顯差異，由此可見3種治療方案均能通過補充外源性胰島素彌補高糖毒性對胰島β細胞功能的抑制所造成的內源性胰島素分泌不足，而且胰島素泵和三短一長方案能夠更快的使血糖得到有效控制。

血糖達標不僅要求空腹血糖和餐后血糖的達標，因此就有學者提出血糖控制需同時關注“空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白、血糖波動”這四個方面[6]，所以減少血糖波動也是其中的一個重要方面。本研究的結果顯示，預混胰島素組盡管已聯用了口服藥，但全天的血糖波動幅度明顯要大于胰島素泵和三短一長方案組，而且中餐后血糖控制不理想，夜間血糖容易偏低，所以其低血糖的發生率相對較高。Cryer等[7]提出，一次嚴重的醫源性低血糖或由此誘發的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處。由此可見在強化胰島素治療時應盡量避免低血糖的發生。胰島素泵治療注射部位固定，吸收準確平穩，幾乎不會形成胰島素皮下“儲存池”，也縮短了胰島素從注射部位吸收入血的“起效延遲時間”，避免了運動后加速胰島素吸收的危險，從而降低了低血糖事件的發生率。與多項研究[5，8]結果一樣，在本研究中同樣觀察到在良好控制血糖的同時，用泵治療組低血糖發生事件顯著下降，證實了胰島素泵治療的有效性及安全性。

本研究顯示在達穩態胰島素用量方面，胰島素泵組與三短一長多次皮下注射胰島素組相比差異無統計學意義，但泵組劑量多于預混胰島素聯合藥物組，這與既往研究認為胰島素泵治療可以節省胰島素的結果不一致。究其原因可能為：①聯合使用降糖藥物抵消了一部分胰島素用量；②胰島素泵組和三短一長多次皮下注射組餐前追加胰島素均采用速效胰島素類似物，皮下注射吸收后起效更快，故用量也可能相應減少。同時我們也觀察到在胰島素泵轉化為MDI方案治療后血糖到達理想水平時兩者的胰島素用量和波動幅度相當，提示采用胰島素類似物治療時MDI可以獲得與CSII相當的效果，但在低血糖的發生方面還是CSII方案最低。綜上所述，泵治療和三短一長治療方案盡管在降糖過程中有區別，但不論是同一觀察水平還是治療先后的比較，達穩態時間和胰島素用量等結果相近，故可認為2種方案在控制血糖上有類似的效果。而每日2次預混結合藥物治療使用上更方便、順應性好、胰島素用量減少，雖然達穩態時間相應延長，但治療1周后空腹及早餐后血糖也能達標，但血糖波動幅度較大、中餐后血糖控制欠理想、低血糖發生率較高，為其不足之處。

[1] Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med,2008,359(15):1577-1589.

[2] Nyenwe EA, Jerkins TW, Umpierrez GE, et al. Management of type 2 diabetes: evolving strategies for the treatment of patients with type 2 diabetes[J]. Metabolism, 2011,60(1):1-23.

[3] 郎江明, 王甫能, 陳發勝, 等. 短期胰島素泵治療初診2型糖尿病患者的隨訪研究 [J]. 中華內分泌代謝雜志,2008,24(2):133-135.

[4] 李光偉, 寧光, 周智廣. 2型糖尿病早期胰島素強化治療改善胰島β細胞功能——是現實還是夢想？[J]. 中華內分泌代謝雜志, 2006, 22(4):309-312.

[5] Weissberg-Benchell J, Antisdel-Lomaglio J, Seshadri R. Insulin pump therapy[J]. Diabetes Care,2003,26(4):1079-1087.

[6] Monnier L, Colette C, Owens DR. Integrating glycaemic variability in the glycaemic disorders of type 2 diabetes:a move towards a unified glucose tetrad concept [J]. Diabetes Metab Res Rev,2009,25(5):393-402.

[7] Cryer PE, Davis SN, Shamoon H. Hypoglycemia in diabetes[J]. Diabetes Care,2003,26(6):1902-1912.

[8] Bode BW, Sabbah HT, Gross TM, et al. Diabetes management in the new millennium using insulin pump therapy[J].Diabetes Metab Res Rev,18(S1):14-20.