自身免疫性溶血性貧血的診斷與治療

自身免疫性溶血性貧血（AIHA）系免疫功能調(diào)節(jié)紊亂，體內(nèi)產(chǎn)生了與紅細(xì)胞自身抗原起反應(yīng)的自身抗體，并吸附于紅細(xì)胞表面，導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞增加而引起的一種溶血性貧血。在小兒，其發(fā)病率約占全部溶血性貧血的1/4，77%發(fā)生于<10歲小兒，男性略高于女性。

病因和發(fā)病機(jī)制

根據(jù)抗體作用于紅細(xì)胞時(shí)所需溫度不同，可分為溫抗體型和冷抗體型兩種。

溫抗體型AIHA：溫抗體一般在37℃時(shí)最活躍，主要是IgG，少數(shù)為IgM，為不完全抗體。按其病因可分為原因不明性（特發(fā)性）及繼發(fā)性?xún)煞N。溫抗體型AIHA可繼發(fā)于：①造血系統(tǒng)腫瘤，如慢性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等；②結(jié)締組織病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等；③感染性疾病，特別是兒童病毒感染；④免疫性疾病，如低丙種球蛋白血癥及免疫缺陷綜合征；⑤胃腸系統(tǒng)疾病，如潰瘍性結(jié)腸炎等；⑥良性腫瘤，如卵巢皮樣囊腫。

冷抗體型AIHA：冷抗體在20℃時(shí)作用最活躍，主要系IgM。根據(jù)抗體的不同，冷抗體型AIHA可分為冷凝集素綜合征和陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿兩種。冷凝集素綜合征中自身抗體為凝集素性IgM，可直接在血循環(huán)發(fā)生紅細(xì)胞凝集反應(yīng)，所以是完全抗體；陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿中的自身抗體則為D-L抗體，是一種17S的IgG抗體。冷凝集素綜合征可繼發(fā)于肺炎支原體肺炎及傳染性單核細(xì)胞增多癥，陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿可繼發(fā)于病毒或梅毒感染。

本病發(fā)生機(jī)制尚未闡明，有多種學(xué)說(shuō)。近年多強(qiáng)調(diào)免疫功能遭受破壞（如淋巴組織感染或惡性病變）而失去免疫監(jiān)視（識(shí)別作用），導(dǎo)致了自身抗體的產(chǎn)生，部分患者不能排除先天性免疫缺陷的可能。

患者紅細(xì)胞通常認(rèn)為是正常的，但其表面吸附的紅細(xì)胞自身抗體，可通過(guò)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的溶血機(jī)制導(dǎo)致AIHA紅細(xì)胞損傷。此外，細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞（NK細(xì)胞）的作用也不能排除，網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的功能也與紅細(xì)胞的免疫清除程度有關(guān)。

由溫抗體型所致的溶血性貧血主要為血管外溶血，當(dāng)有補(bǔ)體參與時(shí)，也可發(fā)生血管內(nèi)溶血。冷抗體型所致的溶血性貧血?jiǎng)t主要為血管內(nèi)溶血。

臨床表現(xiàn)

本病臨床表現(xiàn)多樣化，輕重不一。一般起病緩慢，數(shù)月后才發(fā)現(xiàn)有貧血，表現(xiàn)為全身虛弱及頭暈。以發(fā)熱和溶血為起始癥狀者相對(duì)較少。急性型多發(fā)生于小兒，特別伴有病毒感染者，偶也見(jiàn)于成人患者；起病急驟，有寒戰(zhàn)、高熱、腰背痛、嘔吐、腹瀉。溶血性貧血嚴(yán)重時(shí)可有休克及神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，如頭痛、煩躁以至昏迷。

溫抗體型自身免疫性溶血性貧血：本病可發(fā)生于不同年齡的男性和女性，但以成人為多見(jiàn)。一般起病緩慢，表現(xiàn)為乏力、頭暈、黃疸等癥。病情較重者，貧血發(fā)展快，面色蒼白，伴有氣急、暈倒、全身衰竭或循環(huán)衰竭癥狀，甚至神志異常，同時(shí)尿色加深及皮膚鞏膜黃染較重。在病毒或細(xì)菌感染后病情可突然加重，黃疸、貧血嚴(yán)重，并見(jiàn)發(fā)熱、頭暈、腹痛、腰背酸痛、食欲不振、嘔吐甚至衰竭狀態(tài)。半數(shù)以上脾大，1/3肝大。繼發(fā)性者伴有淋巴瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等原發(fā)病的表現(xiàn)。

冷抗體型自身免疫性溶血性貧血：包括冷凝集病（CAS，亦稱(chēng)冷凝集素病、冷凝集素綜合征）和陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿兩類(lèi)。①冷凝集病中，急性多見(jiàn)于<5歲小兒，常繼發(fā)于支原體肺炎、傳染性單核細(xì)胞增多癥、巨細(xì)胞病毒感染，鉤端螺旋體病和水痘后也可發(fā)生。臨床表現(xiàn)為在寒冷的環(huán)境中指端、足尖、鼻尖、耳郭等皮膚暴露處紫紺、冰冷，自覺(jué)局部麻木、微痛，加溫后癥狀消失。而慢性則多見(jiàn)于＞50歲老人。②陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿（PCH）>1歲小兒均可發(fā)病，多繼發(fā)于先天梅毒、麻疹、腮腺炎、水痘等，少數(shù)為原發(fā)性。臨床表現(xiàn)為遇冷后再回到溫暖的環(huán)境中幾分鐘至幾小時(shí)內(nèi)突然出現(xiàn)腰腿酸痛，腹痛，寒戰(zhàn)高熱，頭痛，惡心嘔吐，隨后排出醬油色尿但多持續(xù)時(shí)間短，偶有幾大者，可伴有黃疸和脾大。本病罕見(jiàn)。

實(shí)驗(yàn)室檢查

存在紅細(xì)胞破壞增多及紅系造血代償性增加的依據(jù)。

直接抗人球蛋白試驗(yàn)：大部分患者為陽(yáng)性，極少患者（2%～4%）始終陰性。陰性多因?yàn)楸緦?shí)驗(yàn)敏感性不夠，少數(shù)（0.5%～2.5%）是因?yàn)槠渥陨砜贵w是IgA型，如用抗IgA型抗體試驗(yàn)則可得到陽(yáng)性結(jié)果。另外，對(duì)于陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿患者，血紅蛋白尿發(fā)作時(shí)此試驗(yàn)為陽(yáng)性，發(fā)作間期為陰性。

冷凝集素試驗(yàn)：本試驗(yàn)陽(yáng)性是診斷冷凝集素病的重要依據(jù)。此類(lèi)患者本實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性，4℃時(shí)效價(jià)>1:1000，少數(shù)患者2～5℃效價(jià)為1:16～2:56，溫度接近體溫時(shí)凝聚現(xiàn)象消失。

冷熱溶血試驗(yàn)：本試驗(yàn)陽(yáng)性是診斷陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿的重要依據(jù)。

紅細(xì)胞滲透脆性試驗(yàn)：發(fā)病時(shí)紅細(xì)胞滲透脆性增高，緩解時(shí)可正常。

診斷標(biāo)準(zhǔn)

溫抗體型自身免疫性溶血性貧血：①臨床表現(xiàn)：原發(fā)性自身免疫性溶血性貧血患者多為女性，年齡不限。臨床表現(xiàn)除溶血性貧血外，無(wú)特殊癥狀。半數(shù)有脾腫大，1/3患者有黃疸及肝大。繼發(fā)性自身免疫性溶血性貧血常伴有原發(fā)性疾病的臨床表現(xiàn)。②實(shí)驗(yàn)室檢查：貧血程度不一，有時(shí)很?chē)?yán)重，可暴發(fā)急性溶血危象。a.血片上可見(jiàn)大量球形紅細(xì)胞及數(shù)量不等的幼紅細(xì)胞及少量鐵粒幼細(xì)胞，偶見(jiàn)紅細(xì)胞被吞噬現(xiàn)象。網(wǎng)織紅細(xì)胞增多。b.骨髓呈幼紅細(xì)胞增生象，偶見(jiàn)紅細(xì)胞系統(tǒng)輕度巨幼樣變。c.再生障礙性貧血危象時(shí)，網(wǎng)織紅細(xì)胞極度減少，骨髓象呈再生障礙表現(xiàn)，血象呈全血細(xì)胞減少。d.抗人球蛋白試驗(yàn)（Coomb’s）：直接試驗(yàn)陽(yáng)性，主要為IgG和C3型；間接試驗(yàn)可為陽(yáng)性或陰性。③診斷依據(jù)：近4個(gè)月內(nèi)無(wú)輸血或特殊藥物服用史，如直接Coomb’S試驗(yàn)陽(yáng)性，結(jié)合臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查，可考慮為溫抗體自身免疫性溶血性貧血；

如Coomb’S試驗(yàn)陰性，但臨床表現(xiàn)較符合，腎上腺皮質(zhì)激素或切脾有效，除外其他溶血性貧血（特別是遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥），可診斷為Coomb’S陰性的自身免疫性溶血性貧血。

冷凝集素病：①臨床表現(xiàn)：以中老年患者為多，寒冷環(huán)境時(shí)耳郭、鼻尖、手指發(fā)紺，但一經(jīng)加溫即可消失。除貧血和黃疸外，其他體征很少。②實(shí)驗(yàn)室檢查：a.慢性輕至中度貧血，周?chē)袩o(wú)紅細(xì)胞畸形及大小不一，可有輕度高膽紅素血癥，反復(fù)發(fā)作有含鐵血黃素尿。b.冷凝集素試驗(yàn)陽(yáng)性，4℃效價(jià)可高至1:1 000，甚至1:16000，在30℃時(shí)，白蛋白或生理鹽水內(nèi)，如凝集素效價(jià)仍然較高，有診斷意義。c.抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性，幾乎均為C3型。冷凝集素陽(yáng)性效價(jià)較高。結(jié)合臨床表現(xiàn)和其他實(shí)驗(yàn)室檢查，可診斷為冷凝集素綜合征。

陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿：①臨床表現(xiàn)：多數(shù)受寒后即有急性發(fā)作，表現(xiàn)為寒冷發(fā)熱（體溫可高達(dá)40℃），全身無(wú)力及腰背痛。隨后即有血紅蛋白尿，多數(shù)持續(xù)幾小時(shí)，偶有持續(xù)幾天者。②實(shí)驗(yàn)室檢查：貧血嚴(yán)重，進(jìn)展迅速，周?chē)河屑t細(xì)胞大小不一及畸形，并有球形細(xì)胞、紅細(xì)胞碎片及嗜堿性點(diǎn)彩細(xì)胞及幼紅細(xì)胞出現(xiàn)；反復(fù)發(fā)作有含鐵血黃素尿；冷熱溶血試驗(yàn)陽(yáng)性；抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性，為C3型。

治 療

病因治療：積極尋找病因，治療原發(fā)病最為重要。

腎上腺皮質(zhì)激素（簡(jiǎn)稱(chēng)激素）：為治療溫抗體型AIHA的主要藥物。開(kāi)始劑量要用足，潑尼松1～1.5mg/（kg·日）分次口服。癥狀先好轉(zhuǎn)，約1周后紅細(xì)胞迅速上升。如治療3周無(wú)效，需即時(shí)更換其他療法。待溶血停止，紅細(xì)胞數(shù)恢復(fù)正常后，再逐漸緩慢減少劑量。以潑尼松為例，每周減少日服量10～15mg；待每日量達(dá)30mg時(shí)，每周或每2周再減少日服量5mg；至每日量?jī)H15mg時(shí)，每2周減少日服量2.5mg。小量激素（5～10mg/日）維持至少3～6個(gè)月。82%患者可獲早期全部或部分緩解，但僅有13%～16%患者在撤除激素后能獲長(zhǎng)期緩解。如至少需15mg/日潑尼松才能維持血象，緩解者應(yīng)考慮改換其他療法。

脾切除：脾是產(chǎn)生抗體器官，又是致敏紅細(xì)胞的主要破壞場(chǎng)所。切脾后即使紅細(xì)胞仍被致敏，但抗體對(duì)紅細(xì)胞生命期的影響卻減小。根據(jù)316例切脾患者隨訪(fǎng)統(tǒng)計(jì)，術(shù)后有效率為60%。預(yù)測(cè)手術(shù)效果仍缺乏有效方法。文獻(xiàn)報(bào)道，間接抗人球蛋白試驗(yàn)陰性，或抗體為IgG型者，切脾療效可能好。51Cr標(biāo)記紅細(xì)胞后測(cè)定脾區(qū)放射量能否判斷切脾療效，仍未肯定。術(shù)后復(fù)發(fā)病例再用激素治療，仍可有效。

免疫抑制劑：用藥指征有以下3點(diǎn)。①激素和脾切除都不足以導(dǎo)致緩解者。②脾切除有禁忌。③激素量需>10mg/日才能維持緩解者。硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、氨甲蝶呤及甲基芐肼等均為常用免疫抑制劑。每日劑量硫唑嘌呤為2～2.5mg/kg，環(huán)磷酰胺為1.5～2mg/kg等。免疫抑制劑可與激素同用，待血象緩解后，可先將激素減量，以至停用。免疫抑制劑，如硫唑嘌呤可用25mg隔日1次或每周2次維持。總療程約需半年。在減量過(guò)程中如疾病復(fù)發(fā)，可恢復(fù)至原來(lái)劑量；停用抑制劑后患者又復(fù)發(fā)，可重新用激素。任何一種免疫抑制劑試用4周如療效不佳，可稍加大劑量，每2周增加日用量25mg，或改用其他制劑。療程中必須密切觀察藥物的不良反應(yīng)。

其他療法：抗淋巴細(xì)胞球蛋白治療AIHA，尚在實(shí)踐階段，個(gè)別病例療效較好。大劑量丙種球蛋白靜脈注射或血漿置換術(shù)都可取得一定療效，但作用不持久，有待進(jìn)一步觀察。