雙周劑量多西紫杉醇聯合奧沙利鉑及氟尿嘧啶治療晚期胃癌臨床觀察

作者單位：272200 山東省金鄉縣人民醫院

通訊作者：孫雷

【摘要】 目的 觀察雙周劑量多西紫杉醇聯合奧沙利鉑及與氟尿嘧啶（5-Fu）治療晚期胃癌的療效和毒副反應。方法 28例晚期胃癌患者，Karnofsky評分≥70分，預計生存期＞3個月，未接受手術且未行任何化療。多西紫杉醇 45 mg/m²靜脈滴注，奧沙利鉑100 mg/m²靜脈滴注，亞葉酸鈣400 mg/m²，d1，氟尿嘧啶2400～3000 mg/m²微量輸液泵維持持續靜滴46 h，2周為1周期。行2周治療后判定療效并隨訪。結果 28例患者均完成2個周期以上化療，其中CR 1例，PR 11例，SD 10例，PD 6例，有效率42.9%。毒副反應主要表現為骨髓抑制、脫發和消化道反應，其他毒副反應較少，且可耐受，無化療相關死亡。結論 雙周劑量多西紫杉醇聯合奧沙利鉑及氟尿嘧啶作為晚期胃癌的一線化療方案，具有療效相對較高、不良反應相對較小的優點。

【關鍵詞】 多西紫杉醇； 奧沙利鉑； 氟尿嘧啶； 晚期胃癌； 療效； 毒副反應

胃癌是消化系統最常見的惡性腫瘤，確診時已有30%的患者發生遠處轉移而失去手術機會。對于此類患者，化學治療成為重要的治療手段，它能使部分患者生存期延長和（或）達到減輕癥狀、提高生存質量的目的。然而，多年來卻一直缺少標準化療方案。曾有數十種不同方案進入臨床，但療效均不突出。近年來，TAX325試驗結果的公布為晚期胃癌患者帶來一線曙光^［1］。TAX325試驗證實多西紫杉醇聯合奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶（5-Fu）方案（DCF方案）對晚期胃癌有相對較好的近期療效，但該方案出現高達80%以上的Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制，使相當多的患者不能耐受。骨髓抑制主要與多西紫杉醇的使用有關。而DCF方案中多西紫杉醇用法為3周療法，故筆者將多西紫杉醇改為雙周劑量使用，以期能減少不良反應。2009年6月～2010年8月，本科使用該方案一線治療晚期胃癌28例，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 28例患者中男16例，女12例，年齡28～76歲，中位年齡58歲。均為腺癌，其中乳頭狀腺癌14例，管狀腺癌10例，印戒細胞癌4例。腹腔淋巴結轉移11例，肝轉移6例，肺轉移6例，胰腺轉移3例，卵巢轉移2例。28例均為一線治療。既往未接受手術且未行任何化療，均有可測量病灶，治療前血常規、肝功能、心電圖均正常。Karnofsky評分≥70分，預計生存期＞3個月。

1.2 治療方案 多西紫杉醇45 mg/m²靜脈滴注，第1、8天用。每次使用多西紫杉醇前1 d患者口服地塞米松8 mg/m²，2次/d，連用3 d。奧沙利鉑100 mg/m²靜脈滴注，亞葉酸鈣400 mg/m²，d1，氟尿嘧啶2400～3000 mg/m²微量輸液泵維持持續靜滴46 h，2周為1周期，化療前予靜脈滴注格拉司瓊或托烷司瓊止吐治療，并給予適當水化，保證每日尿量2000 ml以上。14 d為1周期，化療2周期后評價療效。

1.3 療效和安全評價 近期療效：經胸部及腹部CT檢查來評價療效，并按照RECIST實體瘤療效評定標準，分為CR（完全緩解）、PR（部分緩解）、SD（穩定）和PD（進展）。CR和PR患者需在1個月后確證療效，以CR+PR計算有效率。藥物不良反應按照美國國家癌癥研究所常見毒性反應標準（NCICTC） 3.0版常見毒副反應分級標準評價。

2 結果

2.1 近期療效 28例患者均完成2個周期以上化療，其中CR 1例，PR 11例，SD 10例，PD 6例。總有效率42.9%。

2.2 毒副反應 副反應主要是粒細胞減少、惡心嘔吐、血小板減少等，絕大多數患者可以耐受。骨髓抑制為最常見的毒副反應，約50%患者出現Ⅲ、Ⅳ度粒細胞下降，經皮下注射粒細胞集落刺激因子治療后緩解。發熱性粒細胞下降4例，經使用抗生素后均未發生嚴重感染。1 例出現Ⅳ度血小板減少，經皮下注射粒細胞白介素-11及輸血小板后，血小板恢復正常，無出血傾向。大多數患者表現食欲差、惡心嘔吐、乏力，經對癥治療后緩解，并在化療結束后均可恢復，多數患者出現脫發，未出現嚴重過敏反應。無化療相關死亡。不良反應情況見表1。

表1 28例晚期胃癌患者化療毒副反應（n）

3 討論

多西紫杉醇是一種半合成的紫杉類抗腫瘤藥物^［2］，從紅豆衫的樹皮或針葉提取或半合成，其作用機制是在癌細胞分裂時能與細胞微管蛋白結合，促使細胞中微管的穩定和聚合，阻止微管解聚，使細胞有絲分裂受到阻止，從而抑制腫瘤生長。多西紫杉醇作為單藥治療胃癌的報道最早見于1994年。Sulkes等^［3］以單藥多西紫杉醇治療以往未接受過化療的晚期胃癌患者，總有效率為24%。而在以往接受過化療的晚期胃癌患者中，多西紫杉醇單藥有效率為22%^［4］。多西紫杉醇單藥用于晚期胃癌患者，不論是初治還是復治，均顯示了良好療效。Ajani^［5］也報道單藥多西紫杉醇治療晚期胃癌的總有效率為17% ～24%。美國MD Ande癌癥中心研究認為，以多西紫杉醇為基礎的化療方案可能是近20年來胃癌治療的最重要進展。從2005年ASCO會議發布TAX325臨床研究結果再到2006年JCO正式發表，多西紫杉醇聯合奧沙利鉑和氟尿嘧啶治療進展期胃癌的臨床應用引起國內外廣泛重視。TAX325 Ⅲ期臨床研究，針對當前胃癌治療難點，利用歐美的聯合優勢，采用隨機、對照、大樣本的臨床研究，與傳統的奧沙利鉑和氟尿嘧啶組成的聯合方案進行隨機對照研究。研究結果顯示，無論是有效率、腫瘤進展時間（ TTP），還是總生存期（OS）、2年生存率，多西紫杉醇聯合組都得到了改善（聯合組與對照組RR分別為37%、25%，TTP分別為5.6個月、3.7個月，OS分別為9.2個月、8.6個月，2年生存率分別為18%、9%）。而隨后的臨床獲益率及生活質量觀察也進一步證實了多西紫杉醇聯合化療的優勢^［6，7］。這一臨床試驗結果證實了多西紫杉醇聯合奧沙利鉑和氟尿嘧啶在胃癌中的應用前景，是高級別的循證醫學證據，其結論可靠可信。雖然TAX325研究結果顯示多西紫杉醇為基礎的聯合化療方案療效確切，但不能忽視患者的不良反應，該研究示2組總的不良反應包括血液學及非血液學毒性均較多^［1］，特別是多西紫杉醇組，包括Ⅲ、Ⅳ度粒細胞減少（多西紫杉醇組與對照組分別為82%、57%）、粒細胞缺乏性發熱（兩組分別為29%、12%），也是此結果公布后大家爭議較多的地方。如何減少不良反應是臨床實踐中必須注意的重點。為了減少藥物的不良反應，本文將多西紫杉醇和奧沙利鉑、氟尿嘧啶均改為雙周劑量使用，結果顯示本組患者的有效率為42.9%，與TAX325試驗的有效率相似，但Ⅲ、Ⅳ度粒細胞下降為50%，明顯低于TAX325試驗的結果。說明將藥物改為雙周劑量使用后，可能并不降低療效，卻能減少不良反應。總之，含多西紫杉醇的聯合方案作為晚期胃癌的一線化療方案，具有療效相對較高、但不良反應也較大的特點。如果多西紫杉醇使用雙周劑量療法則有可能會減少不良反應，尤其是血液學毒性。同時如能選擇一般狀況較好患者，且能及時使用集落刺激因子處理粒細胞下降，并適當使用抗生素預防及治療感染，則是比較安全的。

參 考 文 獻

［1］ Thuss2Patience PC，KretzschmarA，Reichardt P.Docetaxel in the treatment of gastric cancer.Future Oncol，2006，2（5）:603-620.

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［3］ Sulkes A，Smyth J，Sessa C，et al.Docetaxel（Taxotere） in advancedgastric cancer:results of a phase Ⅱ clinical trial. EORTC Early Clini2cal Trial Group.Br J Cancer，1994，70（2）:380-383.

［4］ Taguchi T，Sakata Y，Kanamaru R，et al.Latephase Ⅱ clinical study ofRP56976 （ docetaxel） in patientswith advanced / recurrent gastric cancer: a Japanese Cooperative Study Group Trail（group A）.Gan ToKagaku Ryoho，1998，25 （12）:1915-1924.

［5］ Ajani JA.Docetaxel for gastric and esophageal carcinomas. Oncolo2gy（Williston Park），2002，16（6 supp l6）:89-96.

［6］ Ajani JA，Moiseyenko VM， Tjulandin，et al.Quality of life with docetaxel plus cisp latin and fluorouracil compared with cisp latin and fluorouracil from a phase Ⅲ trial for advanced gastricor gastroesophageal adenocarcinoma:the V2325 Study Group.J Clin Oncol，2007，25（22）:3210-3216.

［7］ Ajani JA，Moiseyenko VM，Tjulandin S，et al.Clinical benefit with docetaxel plus fluorouracil and cisp latin compared with cisp latin and flu2orouracil in a phase Ⅲ trial of advanced gastic or gastroesophageal ade2nocarcinoma:the V2325 Study Group.J Clin Oncol，2007，25（22）:3205-3209.

（收稿日期：2011-07-25）

（本文編輯:陳丹云）