伊貝沙坦聯用比索洛爾對慢性心衰患者細胞因子和心功能的影響

[摘要] 目的 探討伊貝沙坦聯用比索洛爾對慢性心力衰竭患者細胞因子和左心室功能的影響。方法 選擇慢性心力衰竭患者80例，隨機分組，在常規抗心衰治療的基礎上，治療組口服伊貝沙坦150mg Qd和比索洛爾5mg Qd，對照組口服伊貝沙坦150mg Qd，療程為1年。治療前后檢測兩組患者細胞因子和左心室功能指標，同時觀察患者的不良反應。結果 兩組患者治療后血清腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1及白細胞介素-6較治療前低（P＜0.05），治療組改變比對照組更為明顯（P＜0.05）。兩組患者左室功能明顯改善（P＜0.05），治療組變化更明顯（P＜0.05）。結論 伊貝沙坦與比索洛爾合用可明顯降低慢性心衰患者細胞因子水平，明顯改善左心室功能，是治療慢性心力衰竭的合理方案。

[關鍵詞] 伊貝沙坦；比索洛爾；心力衰竭；細胞因子；左心室功能

[中圖分類號] R541.6 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2011）32-01-03

The Effects of Combination of Irbesartan and Bisoprolol on Serum Cytokine Levels and Left Ventricular Function Parameters of Patients with Chronic Heart Failure.

ZENG Lizhong XIE Zhenhua YANG Weiping

1.The Chronic Diseases Hospital of Luohu District of Shenzhen City in Guangdong Province，Shenzhen 518023，China；2.Shenzhen City Luohu District Hospital for Chronic Diseases，Shenzhen 518023，China；3. Guangdong Province Huizhou Central People’s Hospital，Huizhou 516001，China

[Abstract] Objective To investigate the effects of combination of irbesartan and bisoprolol on the serum cytokine levels and left ventricular function of patients with chronic heart failure. Methods We chose 80 cases of chronic heart failure patients and randomly divided them. The patients in treatment group were administrated combination of irbesartan 150mg Qd and bisoprolol 5mg Qd for one year，and those in control group were only administrated irbesartan 150mg Qd for one year. Before and after the treatment，the levels of serum cytokine levels and left ventricular function parameters were measured，and the side effects of two groups were also observed. Results In both groups，the levels of the serum levels of cytokines including interleukin-1（IL-1），interleukin-6（IL-6） and tumor necrosis factor-α（TNF-α） were lower than those before treatment（P＜0.05）. Compared with the control group，the changes in treatment group were significant（P＜0.05）. The left ventricular functions of both groups were significantly improved（P＜0.05），and more significant changes were found in patients of treatment group（P＜0.05）. Conclusion Combination of irbesartan and bisoprolol can effectively lower the serum levels of cytokines in patients with chronic heart failure，and improve their left ventricular function. Therefore，it can be an ideal method of therapy for the patients with chronic heart failure.

[Key words] Irbesartan；Bisoprolol；Heart failure；Cytokine；Left ventricular function

慢性心力衰竭是指由各種心臟疾病導致心功能不全的一種常見臨床綜合征，絕大多數情況下是指心肌收縮力下降使心排出量不能滿足機體代謝需要，器官組織灌流不足，同時出現體循環和（或）肺循環淤血，是各種器質性心臟病發展的最終階段，也是導致心臟病患者死亡的重要原因。研究表明，慢性心力衰竭是一個以免疫激活和低程度的慢性炎癥為特點的疾病。一些炎癥因子能通過促進心肌細胞肥厚、心肌收縮功能惡化以及誘導心肌細胞凋亡，在心衰的發展過程中具有重要作用。其中，血清腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）及白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）等細胞因子異常激活參與了心力衰竭和心肌重構的發生過程，是心力衰竭重要的發病機制[1-3]。

伊貝沙坦（安博維，杭州賽諾菲-安萬特民生制藥有限公司）作為血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，是高血壓和慢性心衰治療的一線藥物[4，5]。比索洛爾是選擇性β-腎上腺素受體阻斷劑，能抑制慢性心力衰竭患者的心肌重塑，降低心衰死亡率[6]。本研究隨機選擇慢性心衰患者80例，探討合用伊貝沙坦和比索洛爾對慢性心衰患者細胞因子和左室功能的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用隨機的方式選擇2006年10月～2008年9月在本院住院或門診就診的慢性心衰患者共80例，隨機分成治療組和對照組。在強心和利尿等常規治療基礎上，治療組口服伊貝沙坦150mg/d，比索洛爾5mg/d；對照組口服伊貝沙坦150mg/d，療程為1年。其中，治療組共40例，男性29例，女性11例，平均（67±11）歲，按NYHA心功能分級為Ⅱ級31例，Ⅲ級9例；對照組40例，男性28例，女性12例，平均年齡（68±10）歲，Ⅱ級32例，Ⅲ級8例。兩組患者在年齡、性別和心功能分級上均無顯著差異（P=0.62，0.47，0.85）。入選的患者依據病史、癥狀、體征、超聲心動圖和X線檢查等確診慢性心衰，并除外急性腦血管病、肝腎功能不全和惡性腫瘤者。

1.2 檢測指標

服藥前和及服藥后1年清晨抽取空腹血10mL，離心取血清置于-80℃冰箱保存待測。用酶聯免疫吸附法（ELISA法）測定血清IL-1、IL-6和TNF-α水平，試劑盒產于福建邁新生物公司，嚴格按照說明書操作。采用美國HP-1000型超聲心動圖機檢測左室功能指標：左心室射血分數（EF）、心輸出量（CO）、左室舒張末期容量（LVEDV）和左心室小徑縮短率（FS）。同時嚴密觀察患者不良反應。

1.3 統計學處理

采用SPSS13.0軟件進行統計學分析。所有數據用（χ±s）表示，組間比較采用分組t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血清IL-1、IL-6和TNF-α水平比較

兩組患者治療前血清IL-1、IL-6和TNF-α水平無明顯差異（P＞0.05）。治療后兩組患者IL-1、IL-6和TNF-α水平降低（P＜0.05），但治療組降低較對照組更為明顯（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組患者左心室功能指標比較

治療前治療組和對照組左心室功能指標無顯著差異（P＞0.05）；治療后兩組患者左心室功能均明顯改善（P＜0.05），治療組改善更加明顯（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組患者血壓和心率比較

治療組和對照組患者血壓和心率治療前無顯著差異（P＞0.05）。治療后兩組患者血壓和心率均有下降（P＜0.05），但是兩組相比無明顯差異（P＞0.05）。見表3。

2.4 不良反應觀察

治療組發生低血壓3例，不良反應發生率是7.5%，對照組發生低血壓2例，不良反應發生率是5%，兩組無顯著性差異（P=0.54）。所有患者未出現血管神經性水腫和腎功能不全等嚴重不良反應。

3 討論

報道表明細胞因子在慢性心力衰竭病理生理和發病機制中起著重要的作用。慢性心力衰竭患者常伴炎癥細胞因子的過度激活，導致IL-1、IL-6和TNF-α等細胞因子的過度分泌，促進心肌重塑， 引起心肌細胞凋亡、壞死和間質增生，造成心肌受損與加重心功能惡化，是慢性心力衰竭發生發展的重要機制[7]。其中，IL-1是由單核巨噬細胞產生的多肽物質，具有廣泛的生物學活性，在調節機體免疫應答和炎癥反應中起著重要的作用。IL-1能通過影響基因水平上的C型利鈉肽表達，促進其在心衰中自分泌和內分泌作用，參與慢性心衰過程中的左心室心肌重塑[8]。IL-6是由一種具有多種生物學活性的細胞因子，可介導炎癥細胞激活和炎癥因子釋放，導致炎癥細胞聚集和心肌細胞損害。TNF-α是重要的炎性介質，可以通過促進內皮素-1產生，導致炎癥和心肌細胞壞死，降低心肌收縮力，引起心肌損傷[9]。此外，TNF-α還可通過激活基質金屬蛋白酶和抑制基質金屬蛋白酶抑制劑表達參與細胞外基質重塑，促進心肌重塑，加重左心室衰竭的發生。IL-1、IL-6和TNF-α可通過心肌細胞與細胞因子受體反應，提高誘生型一氧化氮合成酶活性，削弱兒茶酚胺正性肌力作用，誘導氧自由基生成，促進心肌細胞凋亡及壞死，加速促進心肌重構。心肌損傷又可引起上述細胞因子過度分泌，形成惡性循環，促進心衰發生發展。因此，炎癥細胞因子的過度激活是慢性心衰的重要發病機制。

伊貝沙坦能較完全地阻斷血管緊張素Ⅱ和醛固酮的過度激活，是當前慢性心衰治療的一線用藥。本研究發現對照組患者經伊貝沙坦治療后，細胞因子水平明顯降低，左室功能改善，表明伊貝沙坦能有效抑制細胞因子的分泌，改善左室功能。血管緊張素Ⅱ與受體結合后，作用于核轉錄因子NF-κB并上調多種炎癥細胞因子的基因轉錄，誘導IL-1和IL-6等多種炎癥細胞因子分泌[10]。所以，伊貝沙坦可能通過阻斷血管緊張素Ⅱ受體，抑制IL-1、IL-6和TNF-α等細胞因子的基因轉錄和分泌，抑制炎癥反應并改善左心室功能。血管緊張素Ⅱ還能通過拮抗血管緊張素Ⅱ縮血管作用，增加腎臟血流，促進ET清除[11]，阻斷ET和血管緊張素Ⅱ介導的細胞信號轉導途徑引起的心肌重塑，同時減少緩解肽降解，增加緩解肽水平，拮抗心肌細胞凋亡，防止心肌損傷和心功能受損。

比索洛爾是一種選擇性β1受體阻滯劑，在目前各種選擇性β1受體阻滯劑中特異性最高，能較完全地阻斷神經內分泌系統過度激活產生的不良作用，是具有良好心血管保護作用的藥物。本文發現聯用伊貝沙坦和比索洛爾能更顯著降低慢性心衰患者細胞因子水平，改善左心室功能，這表明比索洛爾可以協同伊貝沙坦，發揮抑改善左心室功能和心肌保護的作用。研究表明，炎癥細胞因子的分泌與交感神經興奮和兒茶酚胺產生增加有關[12]，所以，比索洛爾可能通過選擇性阻斷β1受體，抑制交感神經系統的過度激活，減少兒茶酚胺的產生，抑制上述細胞因子的基因轉錄及其分泌，降低血清IL-1、IL-6和TNF-α水平，改善左心室功能。同時，本研究發現兩組患者治療后血壓和心率無顯著差異，說明比索洛爾對慢性心衰患者細胞因子和左心室功能的作用與其對血壓和心率的影響無關。同時，兩組患者治療不良反應較少，說明聯用伊貝沙坦和比索洛爾有較好安全性。

總之，與單用伊貝沙坦相比，聯用伊貝沙坦和比索洛爾能更有效降低慢性心衰患者細胞因子水平，改善其左心室功能，是慢性心力衰竭理想的治療方案。

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（收稿日期：2011-07-28）