鹽酸特比萘芬的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)研究進(jìn)展

[摘要] 鹽酸特比萘芬自上世紀(jì)九十年代推出以來，在全世界得到廣泛的關(guān)注和應(yīng)用。本文就鹽酸特比萘芬的臨床應(yīng)用進(jìn)展及不良反應(yīng)報(bào)道進(jìn)行了綜述，并指出其未來的發(fā)展方向。

[關(guān)鍵詞] 鹽酸特比萘芬；臨床應(yīng)用；不良反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R97 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2011）32-27-02

The Research Progress of Clinical Application and Adverse Reactions of Terbinafine Hydrochloride

XIAO Yuexing HE Fengxia CHEN Sha

The First Affiliated Hospital of Guangzhou Univetsity of Chinese Medicine，Guangzhou 510405，China

[Abstract] Since the nineties of last century came onto the market，Terbinafine Hydrochloride has been widespread concern and application all over the world. This review summarizes the research progress clinical application and adverse reactions about Terbinafine Hydrochloride，and point out its direction of development in future.

[Key words] Terbinafine Hydrochloride；Clinical application；Adverse reaction

鹽酸特比萘芬（Terbinafine Hydrochloride）是上世紀(jì)九十年代以來推出的烯丙胺類抗真菌藥物，具有廣譜抗真菌活性，抗菌作用力強(qiáng)，其藥理毒性又遠(yuǎn)比咪唑類抗真菌藥物及灰黃霉素的毒性小，備受人們關(guān)注[1]。本文在查閱近十五年來鹽酸特比萘芬相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，就鹽酸特比萘芬的臨床研究進(jìn)展及不良反應(yīng)報(bào)道作一綜述。

1 應(yīng)用背景

鹽酸特比萘芬是一種既可口服也可外用的烯丙胺類抗真菌藥，化學(xué)名為（E）-N-（6，6-二甲基-4-炔-2-庚烯）-N-甲基-1萘甲胺鹽酸鹽，其作用機(jī)制是高度選擇性地抑制真菌角鯊烯環(huán)氧化酶，使真菌細(xì)胞膜形成過程中角鯊烯環(huán)氧化反應(yīng)受阻，起到抑菌作用；該藥在抑制角鯊烯環(huán)氧化酶后，其前體角鯊烯在細(xì)胞內(nèi)大量累積導(dǎo)致麥角甾醇缺乏，使真菌細(xì)胞中毒死亡，起到殺菌作用[1，2]。鹽酸特比萘芬最早由瑞士山德士藥廠開發(fā)。1991年，鹽酸特比萘芬（商品名：Lamisil，蘭美抒，療霉舒）首先在英國(guó)上市。1996年，憑借其上市以來優(yōu)越的療效和安全性記錄，蘭美抒被美國(guó) FDA批準(zhǔn)為OTC產(chǎn)品。同年，在美國(guó)被評(píng)為整個(gè)醫(yī)藥界最成功的上市產(chǎn)品之一[2]。

2 臨床應(yīng)用

2.1 治療淺表性皮膚真菌感染

鹽酸特比萘芬是治療淺表皮膚真菌感染最常用的藥物，該藥具有脂溶性和角質(zhì)性，在皮膚局部用藥后，能穿透角質(zhì)層與皮膚角質(zhì)細(xì)胞緊密結(jié)合并存儲(chǔ)在角質(zhì)層[3]，因此在皮膚、毛發(fā)和甲板中濃度較高，保存時(shí)間長(zhǎng)，故用于體癬、股癬、手足癬及甲癬病等有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。我國(guó)最早于1996年見有關(guān)鹽酸特比萘芬的臨床試驗(yàn)報(bào)道，葉輝勝等[4]用鹽酸特比萘芬治療232例皮膚真菌感染患者，共治愈207例，治愈率為89.2%，有效共229例，有效率達(dá)98.7%。錢伯源等[5]用1%鹽酸特比萘芬對(duì)46例體、股癬患者治療，發(fā)現(xiàn)其停藥兩周后治愈率達(dá)92.15%，有效率高達(dá)100%，治療效果與霉克霜無顯著差異，副反應(yīng)皆輕微。同年，吳紹熙[6]用鹽酸特比萘芬軟膏治療60例皮膚淺部真菌感染，與60例用達(dá)寧霜對(duì)照，結(jié)果痊愈率和總有效率分別為：治療組為68.3％，91.7％，對(duì)照組為48.3％，86.7％，治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組達(dá)克寧霜。江萍等[7]用鹽酸特比萘芬治療頭癬36例，真菌鏡檢轉(zhuǎn)陰率達(dá)91.7%。隨后我國(guó)學(xué)者先后報(bào)道[8-11]鹽酸特比萘芬治療體股癬、花斑癬、手足癬、頭癬、皮膚念珠菌病、甲癬等皮膚淺部真菌病，其治愈率均在70%以上，有效率均在90%以上。2002年，朱其杰等[12]首次采用中西醫(yī)結(jié)合法治療手足癬，以中藥浸泡結(jié)合1％鹽酸特比萘芬軟膏外涂患處，療效明顯優(yōu)于單純采用1％鹽酸特比萘芬軟膏治療手足癬。其后，我國(guó)學(xué)者先后開展了采用中藥復(fù)方洗劑結(jié)合鹽酸特比萘芬外涂的方法治療淺表性皮膚真菌感染[13-15]，與單純采用鹽酸特比萘芬治療或單純采用中藥復(fù)方洗劑治療相比，兩者結(jié)合使用可提高治療效果，增加治愈率和有效率。

2.2 治療泌尿系統(tǒng)感染疾病

鹽酸特比萘芬不但是有效殺滅念珠菌的藥物，也是目前少見的還沒有發(fā)現(xiàn)耐藥性的抗真菌藥，因此鹽酸特比萘芬被廣泛的應(yīng)用于陰道炎、龜頭炎等泌尿系統(tǒng)感染疾病的臨床治療中。2002年，納猛等[16]首次采用鹽酸特比萘芬治療念珠菌性包皮龜頭炎，結(jié)果痊愈率達(dá)86.4%，有較好療效。而卞美璐等[17]采用鹽酸特比萘芬陰道泡騰片治療外陰陰道假絲酵母菌病，總體治療有效率為94.37%，且無生化指標(biāo)異常和不良反應(yīng)。周韶瑋[18]考察口服鹽酸特比萘芬治療念珠菌性陰道炎療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)口服特比萘芬治療念珠菌性陰道炎治愈率為86.7％。有效率為91.7％，口服鹽酸特比萘芬治療念珠菌性陰道炎療效良好，也從另一個(gè)方面說明了鹽酸特比萘芬無論是口服還是外用對(duì)治療泌尿系統(tǒng)感染疾病均有較好療效。

2.3 治療皮炎及毛囊炎

皮炎及毛囊炎均是皮膚表面正常菌落失衡，致病菌生長(zhǎng)增多所致皮膚表面產(chǎn)生炎癥性疾病。鹽酸特比萘芬能有效殺滅皮膚表面致病菌，治療皮炎及毛囊炎。李志根[19]比較派瑞松霜與鹽酸特比萘芬乳膏外用治療面部脂溢性皮炎的療效。結(jié)果派瑞松霜的痊愈率為68.89％，總有效率為95.56％；鹽酸特比萘芬乳膏的痊愈率為47.62％，總有效率為76.19％。說明鹽酸特比萘芬治療面部脂溢性皮炎也有一定療效。周發(fā)忠等[20]進(jìn)一步的研究表明，消銀顆粒聯(lián)合鹽酸特比萘芬治療脂溢性皮炎，總有效率95.0%，復(fù)發(fā)率11.9%，說明中西醫(yī)結(jié)合，內(nèi)服中藥與外用鹽酸特比萘芬聯(lián)合更能有效提高鹽酸特比萘芬治療脂溢性皮炎的療效。高峰等[21]應(yīng)用口服伊曲康唑膠囊聯(lián)合外用鹽酸特比萘芬乳膏治療馬拉色菌毛囊炎，亦取得較好療效。

2.4 其他方面

2005年，閔巍巍[22]等研究鹽酸特比萘芬對(duì)家蠶真菌病的防治效果及其穩(wěn)定性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鹽酸特比萘芬對(duì)家蠶病原真菌的最小抑菌濃度范圍為（0.0625～0.2726）μg/mL，最小殺菌濃度范圍為（0.125～4.000）μg/mL，濃度為200μg/mL的鹽酸特比萘芬對(duì)家蠶真菌病防治效果達(dá)100％，且對(duì)家蠶生長(zhǎng)發(fā)育、繭質(zhì)無不良影響。2006年，王香蘭[23]等考察0.25%鹽酸特比萘芬滴眼液治療絲狀真菌角膜炎的療效，結(jié)果治愈率達(dá)87.8%。

3 不良反應(yīng)

國(guó)外關(guān)于鹽酸特比萘芬的不良反應(yīng)報(bào)道主要有胃腸道反應(yīng)和皮膚不良反應(yīng)兩種，發(fā)生率分別為4.9%和2.3%[24]，其他少見不良反應(yīng)還有味覺喪失、肝功異常、視覺異常、中性粒細(xì)胞減少及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)包括頭痛、頭暈、眩暈和感覺異常等。有報(bào)道口服特比萘芬可致固定型藥疹、多形紅斑、蕁麻疹樣和濕疹樣皮疹、急性泛發(fā)性發(fā)疹型膿皰病、瘙癢，斑禿等[25， 26]，尤其是口服特比萘芬引起急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病，至今已有15篇報(bào)道。縱觀國(guó)內(nèi)外有關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)道，幾乎皆為口服鹽酸特比萘芬引起的，外用鹽酸特比萘芬引起不良反應(yīng)的報(bào)道較少。

黃家章[27]于1997年考察了鹽酸特比萘芬外用制劑的不良反應(yīng)，1%鹽酸特比萘芬溶液和凝膠連續(xù)敷用28d后，對(duì)家兔正常或破損皮膚均無明顯刺激作用，5%鹽酸特比萘芬溶液連續(xù)敷用14～28d后發(fā)現(xiàn)對(duì)皮膚有輕度刺激性。外用鹽酸特比萘芬制劑，不易透皮吸收，血清含量測(cè)定，特比萘芬為（5. 60～7. 28）Lg/ mL，說明鹽酸特比萘芬外用制劑安全性較大。進(jìn)一步的皮膚過敏性試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)鹽酸特比萘芬乳膏對(duì)豚鼠給藥部位皮膚均無出現(xiàn)紅斑及水腫等過敏反應(yīng)，說明外用鹽酸特比萘芬的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，安全性較高[28]。

針對(duì)口服鹽酸特比萘芬有可能出現(xiàn)較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)的情況，國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了眾多的研究。口服鹽酸特比萘芬引起較嚴(yán)重不良反應(yīng)的為肝損害，然而鹽酸特比萘芬致肝損害的發(fā)生率卻較低。Garcia Rodriguez的統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，特比萘芬致肝損害的發(fā)生率為2.5/10萬人，明顯低于酮康唑致肝損害的發(fā)生率（134.1/10萬人）[29]，王慶華等[30]考察口服鹽酸特比萘芬對(duì)貓肝腎的組織病理學(xué)損傷，不同劑量組鹽酸特比萘芬均能造成不同程度的貓肝腎實(shí)質(zhì)病變，且鹽酸特比萘芬對(duì)肝腎的損傷具有明顯的正向量效關(guān)系。提示醫(yī)生在臨床應(yīng)用口服鹽酸特比萘芬時(shí)應(yīng)仔細(xì)詢問患者有無藥物過敏史，注意此藥物引起的不良反應(yīng)。

4 前景及展望

鹽酸特比萘芬作為一種廣譜抗真菌藥，具有抑菌與殺菌的雙重作用，而且在停止用藥后，鹽酸特比萘芬在組織內(nèi)仍能維持高水平的藥物濃度并維持相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間，并且不良反應(yīng)發(fā)生率低。據(jù)《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》統(tǒng)計(jì)過去10年內(nèi)，以氟康唑、依曲康唑和鹽酸特比萘芬為代表的三大全身性抗真菌藥物一直占國(guó)內(nèi)抗真菌病治療藥之首，它們的銷售額合計(jì)約占我國(guó)抗真菌藥物市場(chǎng)的一半以上，可見鹽酸特比萘芬已成為我國(guó)抗真菌一線用藥。然而，鹽酸特比萘芬在以下方面仍尚待進(jìn)一步研究：（1）鹽酸特比萘芬的作用機(jī)理，目前尚不能從分子水平上闡明，若能進(jìn)一步深入研究，將有助于設(shè)計(jì)有更高活性的化合物；（2）進(jìn)行系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)改造，進(jìn)一步增強(qiáng)藥效而減少不良反應(yīng)的發(fā)生。我們有理由相信，隨著研究的不斷深入開展，鹽酸特比萘芬的使用將會(huì)更加有效和安全。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 史麗敏. 烯丙胺類抗真菌藥─特比萘芬[J]. 中國(guó)藥學(xué)雜志，1996，31（5）：311-312.

[2] 魏學(xué)芹. 鹽酸特比萘芬合成工藝的研究[D]. 長(zhǎng)春：吉林大學(xué)，2008.

[3] 羅世英，鐘志國(guó)，王宗瑞，等. 克霉舒搽劑中水楊酸和鹽酸特比萘芬兔體透皮吸收的藥動(dòng)學(xué)研究[J]. 中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2009，26（12）：1003-1007.

[4] 葉輝勝，楊菊芳. 特比萘芬治療232例淺部皮膚真菌感染療效觀察[J]. 嶺南皮膚性病科雜志，1996，3（2）：35，50.

[5] 錢伯源，楊曉惠，周玨偉. 1%鹽酸特比萘芬霜治療體股癬療效觀察[J]. 蘇州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1997，17（4）：775-776.

[6] 吳紹熙. 特比萘芬軟膏與達(dá)克寧霜對(duì)照治療真菌病190例[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，1997，16（2）：74.

[7] 江萍，夏清，肖少云，等. 特比萘芬治療頭癬36例療效觀察[J]. 臨床皮膚科雜志，1998，27（5）：48-49.

[8] 信許婭，黃家章，王愛平，等. 鹽酸特比萘芬凝膠和溶液治療淺部真菌病療效觀察[J]. 空軍總醫(yī)院學(xué)報(bào)，1998，14（4）：59-60.

[9] 黃慶山，王化英，李貞之. 蘭美抒治療淺部真菌病56例療效觀察[J]. 臨床皮膚科雜志，1999，28（2）：61-62.

[10] 黃懷球，賴維，張玉清，等. 1%鹽酸特比萘芬乳膏治療皮膚淺部真菌病隨機(jī)對(duì)照雙盲研究[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2000，16（1）：58-60.

[11] 王恂，曾躍斌，許金華. 1%鹽酸特比萘芬乳膏治療淺部真菌病臨床觀察[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志， 2007，17（8）：978-979.

[12] 朱其杰，宋文英. 中西醫(yī)結(jié)合治療角化型手足癬82例臨床觀察[J]. 新中醫(yī)，2002，34（10）：36.

[13] 劉樹周，林作貴，裴國(guó)明，等. 自擬中藥外用洗劑聯(lián)合特比萘芬噴劑治療手足癬臨床療效觀察[J]. 嶺南皮膚性病科雜志，2006，13（4）：301-302.

[14] 李歡梓. 苦參洗劑聯(lián)合特比萘芬乳膏治療嬰幼兒皮膚念珠菌病[J]. 中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志，2007，23（6）：493-494.

[15] 陳潔，李斌，李福倫，等. 特比萘芬聯(lián)合中藥復(fù)方透骨草溶液治療角化過度型足癬臨床療效觀察[J]. 中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志，2009，23（1）：29-30.

[16] 納猛，李蘭英，楊云東. 鹽酸特比萘芬治療念珠菌性包皮龜頭炎療效觀察[J]. 中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志， 2002，16（4）：290.

[17] 卞美璐，陳慶云，張友忠，等. 鹽酸特比萘芬陰道泡騰片治療外陰陰道假絲酵母菌病71例[J]. 中國(guó)新藥雜志，2005，（9）：1184-1186.

[18] 周韶瑋. 鹽酸特比萘芬治療念珠菌性陰道炎療效觀察[J]. 中國(guó)醫(yī)學(xué)雜志，2007，5（1）：38-39.

[19] 李志根. 派瑞松霜與鹽酸特比萘芬乳膏治療面部脂溢性皮炎的療效對(duì)比[J]. 中華現(xiàn)代皮膚科學(xué)雜志，2004，1（3）：214-215.

[20] 周發(fā)忠，陳華全，劉趙明. 消銀顆粒聯(lián)合鹽酸特比萘芬噴劑治療脂溢性皮炎120例臨床探討[J]. 成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，31（3）：16-17.

[21] 高峰，王強(qiáng)，李鐵男. 伊曲康唑膠囊聯(lián)合鹽酸特比萘芬乳膏治療馬拉色菌毛囊炎50例療效觀察[J]. 中國(guó)真菌學(xué)雜志，2008，3（4）：228-229.

[22] 閔巍巍，牟志美，李季生，等.鹽酸特比萘芬對(duì)家蠶真菌病的防治效果試驗(yàn)初報(bào)[J]. 蠶業(yè)科學(xué)，2005，31（2）：228-231.

[23] 王香蘭，劉宏偉. 鹽酸特比萘芬滴眼液治療真菌性角膜炎臨床初步觀察[A]. 第三屆全球華人眼科學(xué)術(shù)大會(huì)暨中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十一屆全國(guó)眼科學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編[C]. 北京：中華醫(yī)學(xué)會(huì)，2006：306.

[24] Aditya K，Gup t，Neil HS. Terbinafine： An update[J]. J Am Acad Dermatol，1997，37（6）：979-988.

[25] 黃海艷，杜娟，馬曉蕾，等. 鹽酸特比萘芬致藥疹1例[J]. 中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志，2010，24（4）：391.

[26] 潘理平，劉永迨. 特比萘芬不良反應(yīng)[J]. 中國(guó)誤診學(xué)雜志，2010，10（3）：738-739.

[27] 黃家章，信許婭，梁貴鍵，等. 鹽酸特比萘芬外用制劑對(duì)家兔皮膚刺激試驗(yàn)及血清含量測(cè)定[J]. 空軍總醫(yī)院學(xué)報(bào)，1997，13（3）：28-29.

[28] 黃鄭雋，彭華毅，朱惠，等. 鹽酸特比萘芬乳膏的皮膚安全性評(píng)價(jià)[J]. 海峽藥學(xué)，2009，21（9）：26-27.

[29] Garcia Rodriguez LA，Duque A，Castellsague J，et al. A cohort study on the risk of acute liver injury among users of ketoconazole and other antifungal drugs[J]. Br J Clin Pharmacol， 1999，48（6）：847-852.

[30] 王慶華，喬志軍，裴增楊，等. 口服鹽酸特比萘芬對(duì)貓肝臟生化指標(biāo)的影響[J]. 中國(guó)獸醫(yī)雜志， 2010，46（11）：19-21.

（收稿日期：2011-09-20）