中晚期鼻咽癌同期放化療的臨床研究現狀*

[摘要] 鼻咽癌是我國最常見的頭頸部腫瘤，患者就診時60%～70%已是Ⅲ～Ⅳ期。局部區域晚期鼻咽癌單純放射治療療效差，采用放化綜合治療的手段將有助于患者獲得長期生存。本文分析鼻咽癌同期放化療模式研究的現狀及進展等。

[關鍵詞] 鼻咽腫瘤；中晚期；同期放化療

[中圖分類號] R739.63 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2011）32-21-04

Clinical Research Status of Concurrent Chemotherapy and Radiotherapy in Advanced Nasopharyngeal Carcinoma

CAI Kai

Department of Oncology， TCM Hospital of Guigang City， Guigang 537100， China

[Abstract] Nasopharyngeal carcinoma is the most common head and neck cancer， 60%-70% of patients isⅢ-Ⅳ. The curative effect of radiotherapy on local advanced nasopharyngeal carcinoma is poor， and the comprehensive treatment will be helpful to patients with long-term survival. This paper analyzes on clinical research status and progress of chemoradiotherapy pattern for nasopharyngeal carcinoma.

[Key words] Nasopharyngeal neoplasms; Advanced; Concurrent chemoradiotherapy

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我國常見的惡性腫瘤，以華南、西南各省高發，全球發病率為（0.5～20）/10萬[1]。鼻咽癌患者就診時60%～70%已是Ⅲ～Ⅳ期[2]。放療是鼻咽癌的標準治療方法，但單純放療的5年總生存率僅為59%～75%[3]，需要探討新的治療方法以改善晚期患者的預后。放化療聯合成為研究重點，聯合方式包括誘導化療、同步放化療和輔助化療。新輔助化療和輔助化療在現有的大多數前瞻性臨床研究中均未能顯示其生存獲益[4，5]，而同期放化療值得期待。近年臨床研究結果逐漸支持以同步放化療作為局部晚期鼻咽癌的標準治療方式。本文就目前國內外中晚期鼻咽癌進行同期放化療治療的臨床研究現狀進行綜述，為進一步開展臨床研究尋找最佳組合方式提供思路。

1 同期放化療的理論依據和治療增益

同期放化療應用的理論依據在于：①化療使腫瘤細胞同步化，增加腫瘤的放射敏感性；②化療干擾腫瘤細胞亞致死損傷的修復；③化療可直接殺滅腫瘤細胞；④有消滅亞臨床轉移灶的潛在優勢，不會延遲放療。同期放化療的最主要目標是改善完全消退率和存活率，其次是降低毒性、減少嚴重的長期后遺癥以改善生活質量、保存器官和功能的可能性。

Meta分析[6]顯示同期放化療可以提高10%～20%局部晚期鼻咽癌患者5年生存益處。Lu等[7]通過多個亞洲癌癥中心的廣泛分析也認為：同期放化療適用于鼻咽癌高發的東南亞地區的鼻咽癌患者，應成為局部晚期鼻咽癌治療模式。

2 單純同期放化療

中晚期鼻咽癌的單純局部晚期鼻咽癌臨床試驗并不多。臺灣Lin等[8]報道局部晚期鼻咽癌同期放化療的Ⅲ期臨床研究，該同期放化療組使用Cisplatin+Fluorouracil 4周方案，與單純放療對比，5年總生存率提高了18.1%（72.3% vs 54.2%，P＜0.005）。Zhang等[9]進行的Ⅲ期臨床試驗每周給予Oxaliplatin，結果亦證實同期放化療比單純放療顯著提高2年總生存率、無復發生存率和無遠處轉移生存率。而潘建基等[10]研究認為同期放化療未能提高Ⅲ、Ⅳ期鼻咽癌患者的生存率。目前，大多數研究表明同期放化療對中晚期鼻咽癌可獲得較好的局部控制率和總的生存率，兩個10個以上的隨機對照臨床試驗、超過2500名Ⅲ、Ⅳa期的鼻咽癌患者（根據第6版American Joint Committee on Cancer分期標準）的Meta分析[11，12]結果表明，化療降低了18%的5年死亡風險，總生存獲益4%～6%，生存獲益主要來自同期化療，同期化療使Ⅲ～Ⅳa期的鼻咽癌患者的死亡風險減少了40%～52%。

3 同期放化療聯合輔助化療

局部晚期鼻咽癌放化綜合治療的主要突破最早源于Al-Sarraf等[13]0099號研究報道，該前瞻性臨床研究將Ⅲ、Ⅳ期患者隨機分為同期加輔助化療組（以下簡稱化療組）和單純放療組，化療方案為DDP 100mg/m2于放療期間的第1、22和43天靜脈注射，放療結束后改用DDP 80mg/m2 d1、5-FU 1000mg/（m2·d）d1～d4為1個療程，每4周重復，共3個療程，193例入組病例中147例可供分析。與單純放療相比，同期化療加輔助化療組3年無進展生存率提高了45%（P＜0.001）；3年總生存率提高了31%。該研究結果確立了同期加輔助化療在局部晚期鼻咽癌治療中的地位，但該研究中55%患者為高分化鱗癌，且僅有55%患者完成了預定輔助化療，與我國鼻咽癌發病現狀不同（90%以上病例為低分化鱗癌）。Hoffman等[14]報道同期和輔助化療的聯合應用已成為美國局部晚期鼻咽癌的標準治療方案。O’Meara等[15]分析5項隨機Ⅲ期臨床研究結果，進一步肯定放化療較單純放療獲益，而以鉑類為基礎的放化同期加輔助化療被推薦為局部晚期鼻咽癌的標準治療方案。

中山大學腫瘤防治中心Chen等[16]將316位患者隨機分成單純放療組和同期放化療聯合輔助化療組，所有患者都接受70Gy放療劑量，同期放化療聯合輔助化療組接受每周1次順鉑（40mg/m2 d1）同期化療，同期放化療完成后，再行每4周（5、9、13周）為1個周期，共3個周期的輔助化療（順鉑80mg/m2 d1，5-FU 800mg/m2 d1-5）。同期放化療聯合輔助化療和單純放療的2年無瘤生存率、總生存率、無局部復發率和無遠處轉移生存率分別是84.6% vs 72.5%（P=0.001）、89.8% vs 79.7%（P=0.003）、98.0% vs 91.9%（P=0.007）和86.5% vs 78.7%（P=0.024），結果提示在我國同期放化療加輔助化療對局部晚期鼻咽癌治療有顯著的生存率益處。但同期放化療聯合輔助化療有可能增加急性毒性反應，患者的耐受性值得注意。

4 放療與不同化療藥物的同期化療

同步化療方案大致可分為含鉑方案和非含鉑方案兩種，目前單藥鉑類同步化療方案已成為局部晚期鼻咽癌的一線治療方案，其中最常應用的也是國內外報道最多的是順鉑。以順鉑為代表的含鉑單藥方案在體內外實驗中均顯示出其獨特的放射增敏作用，且毒性與放療毒性不相疊加，與5-FU有協同抗癌作用，被認為是頭頸部鱗癌較好的方案。隨著新型鉑類藥物在臨床的推廣，Zhang等[9]對115例局部晚期鼻咽癌患者進行奧沙利鉑同步放化療的Ⅲ期臨床試驗，中位隨訪24個月，97%的患者按計劃完成放射治療及化療，初步結果顯示同步放化療組2年總生存率、無復發生存率和無遠處轉移率均明顯升高。奈達鉑是新一代鉑類化療藥物，其胃腸道反應和腎毒性均明顯低于PDD，在晚期鼻咽癌奈達鉑加氟尿嘧啶化療有效率為64%[17，18]。龐丹梅等[19]將83例局部晚期鼻咽癌分為兩組，43例接受奈達鉑同步放化療（N組），40例接受順鉑加5-FU聯合方案同步放化療（PF組）。結果表明奈達鉑單藥組與順鉑加5-FU組療效相近似，總生存率、局部控制率及無復發生存率差異均無統計學意義，奈達鉑單藥組在惡心、嘔吐、口腔黏膜反應較輕。

同期放療治療鼻咽癌非鉑類藥物包括阿霉素、氨甲蝶呤、博來霉素以及卡培他濱、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、奈達鉑等較新的藥物。實驗證明紫杉醇有顯著的放療增敏作用，可能使細胞終止于對放療敏感的G和M期。多西他賽（taxotere）作為新一代紫杉醇類藥物具有高度的抗癌活性。陳群等[20]報道多西他賽同步放化療治療局部晚期鼻咽癌與PF（DDP+5-FU）方案同步放化療，結果兩組3年局部控制率、3年中位生存期和總生存率均無差異（P＞0.05），PF方案組惡心、嘔吐不良反應顯著高于多西他賽同步放化療組。因此，恰當選擇非鉑類藥物能達到與鉑類藥物相近的療效，且用藥程序簡單，骨髓毒性、胃腸道反應較輕，患者耐受性好，因此對于體質弱、化療耐受性差的患者不失為一個好的選擇。

近年來臨床已推廣單藥紫杉醇同步放化療治療局部晚期鼻咽癌。Chen等[21，22]進行了Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗將小劑量紫杉醇[（20～40）mg/m2]與放療聯合治療局部晚期鼻咽癌，證實了單藥紫杉醇同步放化療治療局部晚期鼻咽癌臨床緩解率較單純放療提高。Hu等[23]采用每周紫杉醇同步放化療，放療后給予紫杉醇加DDP方案輔助化療2周期治療局部晚期鼻咽癌，3年PFS、OS分別為69%、76%，其認為紫杉醇治療局部晚期鼻咽癌是安全、有效的。但這些臨床研究中紫杉醇的用量沒有統一標準，最佳劑量有待進一步研究，研究結果是否可以直接指導臨床還需要進行更多大樣本臨床研究。

5 化療同期不同放療技術放療

目前報道的同步放化療研究的放療技術多為二維常規照射。三維適形放療較二維放療有較好的劑量學優勢，在提高腫瘤的局部控制率及生存率方面有肯定價值。馬代遠等[24]選擇Ⅲ/ⅣA期局部晚期鼻咽癌初治患者，進行同期放化療順鉑單藥每周方案劑量遞增試驗，評價治療不良反應，以出現劑量限制毒性（dose limiting toxicity，DLT）作為觀察終點。順鉑劑量遞增范圍為（15～45）mg/（m2·d），每一級劑量水平遞增5mg/（m2·d），放療采用常規放療加后程三維適形放療。初步結果提示局部晚期鼻咽癌同期放化療順鉑單藥每周方案的最大耐受劑量為40mg/（m2·d），DLT為骨髓抑制。

IMRT在NPC治療中顯示較大優勢[25]，是精確放療發展的主要方向，其有更好的適形度和靶區劑量分布，并能較好地保護腫瘤周圍的正常組織。IMRT的廣泛應用，大大提高了局部區域控制率，并將其轉化為生存優勢。與提高局控相比，遠處轉移問題一直難以解決，仍有部分患者經IMRT治療后死于遠處轉移。謝小衛等[26]將60例中晚期鼻咽癌患者隨機分為調強放療聯合同期化療組（A組）、調強放療組（B組）。化療采用DDP 60mg/（m2·d），ivdrip，5-FU 750mg/（m2·d）d2-4 ivdrip。與放療同時開始，間隔3周，重復2～3個療程。結果提示調強放療同期化療短期療效CR率較單純放療好，不良反應稍增加，但因樣本量小、時間短等不足，可能存在選擇偏倚以及其他一些混雜因素影響，對最終結果造成了影響。易俊林等[27]報道109例Ⅲ+Ⅳ期初治鼻咽癌，結果顯示3年局部控制率、無遠處轉移率、總生存率分別為90.0%、68.1%和91.0%。

在IMRT帶來高局部控制率的前提下，化學治療在與調強放射治療相結合的綜合治療中究竟起著什么樣的作用，對各項生存指標有何影響，至今未見大規模的臨床研究報道。如何聯合化療、如何選擇具體的藥物配伍、用藥時間及藥物強度等問題，有待于進一步開展大樣本、高質量的臨床隨機對照試驗予以確定。

6 分子靶向藥物的應用

對頭頸部腫瘤分子生物學行為研究發現，絕大多數頭頸癌的表皮生長因子受體（EGFR）過度表達，其高表達往往與預后差、對放療或化療抗拒相關，可針對此靶點進行分子靶向治療[28]。近年來隨著藥物學、分子生物學、免疫學和細胞遺傳學的發展，抗鼻咽癌藥物開發出以西妥昔單抗為代表的靶向治療藥物，開創了腫瘤內科治療新的里程碑，為NPC患者帶來福音。

西妥昔單抗是免疫球蛋白IgG的人源化嵌合單克隆抗體，可通過與生長因子和TGF-α競爭性結合表皮生長因子受體而使受體失活，阻斷信號傳導通路，抑制相關配體結合后的酪氨酸蛋白激酶活性，最終抑制腫瘤生長。另有血管抑制劑貝伐單抗，無論其單獨使用還是與其他治療手段聯合使用都可抑制腫瘤血管的生成。而同時抑制表皮生長因子受體和血管內皮生長因子可增加細胞凋亡，抑制細胞增殖，減少血管滲透性，從而抑制腫瘤的生長。大量臨床前及臨床研究顯示，西妥昔單抗能顯著增強放化療敏感性，逆轉腫瘤細胞對放化療的抵抗性。Bonner等[29，30]報道局部進展期頭頸部鱗癌患者（424例），西妥昔單抗聯合放療與單獨放療比較的Ⅲ期臨床研究，中位生存期分別為49個月和29.3個月，5年生存率分別為45.6%和36.4%。表明西妥昔單抗聯合放療或與其他藥物聯用在治療鉑類耐藥和復發轉移性鼻咽癌中均有良好療效，且毒副作用小、耐受性好。但西妥昔單抗聯合頭頸部放療可能誘發心臟驟停2%，心血管病患者在放療過程中應謹慎使用西妥昔單抗。Pfister等[31]報道了22例局部晚期頭頸部鱗癌患者，應用西妥昔單抗與順鉑及強化放療相結合治療，初步結果是令人鼓舞的，3年生存率76%，無進展生存率56%，局部控制率71%，但該方案的毒副反應較大，不是目前推薦的治療方案。

尼妥珠單抗（Nimotuzumab，h-3R）是一個以表皮因子受體為靶點的人源化單克隆抗體藥物，是我國第一個治療惡性腫瘤的人源化單克隆抗體。臨床研究已經證實尼妥珠單抗對多種腫瘤如鼻咽癌、頭頸癌、神經膠質瘤、結直腸癌、胰腺癌、肝癌、非小細胞肺癌、乳腺癌等腫瘤均有顯著的療效。中國醫學科學院黃曉東等[32]報道尼妥珠單抗聯合放療治療晚期鼻咽癌較單純放療療效明顯提高，不良反應輕微，對治療晚期鼻咽癌有較高的臨床價值。尼妥珠單抗聯合放療可以增加晚期鼻咽癌療效，且不增加明顯的毒副反應。2009年4月，尼妥珠單抗被推薦進入鼻咽癌臨床實踐指南（中國版），聯合放療治療T1-2a期的N1-3患者和T2b～T4期的任何N期鼻咽癌[33]。

7 展望

含鉑類的同期放化療方案為當前局部區域晚期鼻咽癌治療的標準手段，其顯著提高了總生存率及無進展生存率。近年來一些包含多西他賽、吉西他濱等新化療藥物的新輔助化療方案Ⅱ期臨床研究取得了較好的臨床療效，新輔助化療的地位再次獲得了關注，同時對于新輔助化療的價值和方案將有待于更多的臨床研究去證實。分子靶向藥物結合放化療在鼻咽癌治療中的資料有限，主要處在Ⅰ、Ⅱ臨床試驗階段，但對頭頸腫瘤已證明有效，為今后的綜合治療模式提供了更多的選擇。調強放療技術的應用使局部晚期鼻咽癌的局部控制率進一步提高、放療的急慢性不良反應較常規放療明顯減輕，下一步在應用調強放療技術的同時是否同步化療和（或）聯合分子靶向治療、新輔助或輔助化療，將是今后研究的熱點。

[參考文獻]

[1] Parkin DM，Whelan SL，Ferlay J，et al. Cancer incidence in five continents[M].IARC Scientific Publications，Lyon，France，IARC Press，2002：534-536.

[2] 陳勇，梁少波，毛燕萍，等. 局部區域晚期鼻咽癌同期放化療聯合輔助化療的前瞻性Ⅲ期臨床研究[J]. 中國腫瘤臨床，2008，35（14）：785-789.

[3] Yeh SA，Tang Y，Lui CC，et al. Treatment outcomes and late xomplications of 849 patients with nasopharyngeal carcinoma treated with radiotherapy alone[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2005，62（3）：672-679.

[4] 羅京偉，徐國鎮. 鼻咽癌治療的進展[J]. 中華耳鼻咽喉科雜志，2004，39（8）：509-512.

[5] Kwong DL，Sham JS，Au GK，et al. Concurrent and adjuvant chemotherapy for nasopharyngeal carcinoma：a factorial study[J]. J Clin Oncol，2004，22：2643-2653.

[6] Baujat B，Audry H，Bourhis，et al. Chemotherapy in locoregionelly advanced nasopharyngeal carcinoma：an individual patient data meta-analysis of eight randomized trials and 1753 patients[J]. Int J Radial Oncol Biol Phys，2006，64（1）：47-56.

[7] Lu H，Penq L，Yuan X，et al. Concurrent chemoradiotherapy in locally advanced naeopharyngeal carcinoma：a treatment paradigm also applicable to patients in Southeast Asia[J]. Cancer Treat Rev，2009，35（4）：345-353.

[8] Lin JC，Jan JS，Hsu CY，et al. Phase Ⅲ study of concurrent chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for advanced nasopharyngeal carcinoma positive effect on overall and progression-free survival[J]. J Clin Onco1，2003，2（14）：631-637.

[9] Zhang L，Zhao C，Peng PJ，et al. PhaseⅢ study comparing standard radiotherapy with or without weekly Oxaliplatin in treatment of locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma preliminary results[J]. J Clin Onco1，2005，23（33）：8461-8468.

[10] 潘建基，林少俊，吳君心，等. 不同化療方案加放射治療鼻咽癌的遠期療效[J]. 中華放射腫瘤學雜志，2000，9（4）：221-224.

[11] Baujat B，Bourhis J，Chan AT，et al. Chemotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma：an individual patient data meta-analysis of eight randomized trials and 1753 patients[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，64（1）：47-56.

[12] Langendijk JA，Leemans CR，Buter J，et al. The additional value of chemotherapy to radiotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma：a meta-analysis of the published literature[J]. J Clin Oncol，2004，22（22）：4604-4612.

[13] Al-Sarraf M，LeBlanc M，Shanker Giri PG，et al. Chemoradio-therapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer. Phase Ⅲ randomized Intergroup study 0099[J]. J Clin Oncol，1998，16（4）：1310-1317.

[14] Hoffman H，Cooper JS，Weber R，et al. Changing patterns of practice in the management of nasopharynx carcinoma （NPC）：analysis of the National Cancer Database （NCDB）[J]. J Clin Oncol，2004，22（5）：5501-5507.

[15] O’Meara WP，Lee N. Advances in nasopharyngeal carcinoma[J]. Curr Opin Oncol，2005，17（3）：225-230.

[16] Chen Y，Liu MZ，Lianq SB，et al. Preliminary results of a prospective randomized trial comparing concurrent chemoradio-therapy plus adjuvant chemotherapy with radiotherapy alone in patients with locoregionelly advanced nasopharyngeal carcinoma in endemic regions of China[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，71（5）：1356-1364.

[17] 李繼東，王舒，肖永久，等. 國產奈達鉑聯合吉西他濱治療晚期非小細胞肺癌[J]. 實用醫學雜志，2008，24（5）：811-812.

[18] 管忠震，徐瑞華. 奈達鉑臨床研究進展[J]. 中國腫瘤臨床，2004，31（13）：774-780.

[19] 龐丹梅，鄧燕明，衛光宇. 局部晚期鼻咽癌同步放化療單藥與聯合方案的療效對比[J]. 實用醫學雜志，2010，26（1）：76-78.

[20] 陳群，丁純志，趙景勝，等. 多西他賽同步放化療治療局部晚期鼻咽癌的療效觀察[J]. 實用醫技雜志，2006，13（10）：1625-1627.

[21] Chen M，Wu SX，Chen YY，et al. Radiation therapy concurrent with weekly paclitaxel for locore gionally advanced nasopharyngeal carcinoma：outcomes of a phase Ⅰ trial[J]. Am J Clip Oncol，2004，27（5）：481-484.

[22] 莊婷婷，包勇，陳媛媛，等. 常規放療結合每周紫杉醇治療局部晚期鼻咽癌Ⅱ期臨床試驗[J]. 中國腫瘤，2009，18（5）：405-408.

[23] Hu W，Ding W，Yang H，et al. Weekly paclitaxel with concurrent radiotherapy followed by advanced chemotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma[J]. Radiother Onco1，2009，93（3）：488-491.

[24] 馬代遠，付春僑，譚榜憲，等. 局部晚期鼻咽癌同期放化療順鉑單藥每周方案劑量遞增臨床研究[J]. 腫瘤，2010，30（7）：618-621.

[25] 趙于天，賀蓓娃. 調強技術在鼻咽癌放療中的應用[J]. 現代腫瘤醫學，2008，16（3）：497-500.

[26] 謝小衛，韓沖鋒，李勤，等. 中晚期鼻咽癌調強放療聯合同期化療療效分析[J]. 現代腫瘤醫學，2011，19（2）：265-268.

[27] 易俊林，高黎，徐國鎮，等. 147例鼻咽癌調強放療結果分析[J]. 中華放射腫瘤學雜志，2008，17（5）：329-334.

[28] Harrington KJ，Kazi R，Bhide SA，et al. Novel therapeutic approaches to squamous cell carcinoma of the head and neck using biologically targeted afents[J]. Indian J Cancer，2010，47（3）：248-259.

[29] Bonner JA，Harari PM，Giralt J，et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous cell carcinoma of the head and neck[J]. N Engl J Med，2006，354（6）：567-578.

[30] Bonner JA，Harari PM，Giralt J，et al. Radiotherapy plus cetuximad for locoregionally advanced head and neck cancer：5-year survival data from a phase Ⅲ randomised trial， and relation between cetuximab-induced rash and survival[J]. Lancet Oncol，2010，11（1）：21-28.

[31] Pfister DG，Su YB，Kraus DH，et al. Concurrent cetuximab， cisplatin and concomitant boost radiotherapy for locoregionally advanced， squamous cell head and neck cancer：a pilot phaseⅡstudy of a new combined-modality paradigm[J]. J Clin Oncol，2006，24（7）：1072-1078.

[32] 黃曉東，易俊林，高黎，等. 抗表皮生長因子受體單克隆抗體h-R3聯合放療治療晚期鼻咽癌的Ⅱ期臨床研究[J]. 中華腫瘤雜志，2007，29（3）：197-201.

[33] 蘇進，魯明騫，許新華. 鼻咽癌分子靶向治療研究進展[J]. 山東醫藥，2010，50（16）：104-105.

（收稿日期：2011-08-30）