內源性和外源性雌激素對生長激素的影響

課題資助基金：深圳市科技局計劃項目，項目編號：200903099

作者單位：518026 廣東省深圳市兒童醫院

通訊作者：趙岫

【關鍵詞】 內源性； 外源性； 雌激素； 生長激素

人生長激素（GH）是由191個氨基酸組成的單肽鏈。它是由腺垂體細胞所分泌。正常情況下，生長激素呈脈沖式分泌，它的分泌受下丘腦產生的生長激素釋放素（GHRH）的調節，還受性別、年齡和晝夜節律的影響，睡眠狀態下分泌明顯增加。GH能通過促進肝臟產生IGF-1，GH在介質間接促進生長期的骨骺軟骨形成，促進骨及軟骨的生長，從而使軀體增高。GH對中間代謝及能量代謝也有影響，可促進蛋白質合成，增強對鈉、鉀、鈣、磷、硫等重要元素的攝取與利用，對胰島素有拮抗作用，通過抑制糖的消耗，加速脂肪分解，使能量來源由糖代謝轉向脂肪代謝。多種因素均影響GH的分泌和功能。兒童的生長受環境、自身狀況、營養和內分泌等綜合作用。慢性疾病如慢性腎功能衰竭等均可以導致兒童生長遲緩。兒童青春期生長發育被看作是性激素和生長激素相互作用的結果，青春期的快速生長發育與大量的性激素和生長激素的分泌相一致^［1］。由此筆者就雌激素對GH的作用綜述如下。

1 雌激素與生長激素基本情況

生長激素有著促進長發育和調節人體的代謝的作用。此過程可由GH直接發揮作用或通過類胰島素樣生長因子-1（IGF-1）發揮作用。肝臟在性發育階段的身高突增等體現了雌激素和雄性激素對GH的調節。在此代謝過程中起著至關重要的作用。人體循環中的IGF-1主要來源于肝臟，而且肝臟又是一個性激素反應性器官。

雌激素的主要功能是促進女性的第二性征發育、維持女性的第二性征和女性的生殖功能。青春期的生長和發育就是GH和雌激素相互作用的結果。GH和雌激素的快速增高，觸發了生長發育，并出現與之相應的巨大生理改變，表現出性別特有的身體構成。雌激素對GH的調節作用可以發生在多個層面，分泌、清除和作用。有許多的研究已經證明，雌激素通過在下丘腦和垂體層面，影響GH的分泌。另有許多的研究證明，雌激素對GH作用的調節重要作用于肝臟，獨立于GH分泌。鑒于雌激素和GH之間密切關系，有研究者觀察到了雌激素補充治療和GH補充治療之間的關系?？诜萍に赜绊懥薌H的代謝作用，而經皮給予雌激素卻無此效應。在給予GH補充治療的成人中，口服雌激素補充可以影響GH補充治療的效果。雌激素通過影響IGF-1軸從而影響GH分泌和功能^［2］。

在女性，雌激素調節GH分泌有著顯著證據。血清雌二醇和GH水平在青春期女孩顯著相關^［3］。在青春前期通過雌激素鋪墊可以增強GH激發試驗的反應性。在月經周期中GH分泌平均高峰與卵泡期末高水平雌激素相一致^［4］。女性絕經后24 h平均GH和IGF-1水平降低系繼發于雌激素降低所致^［5］。

2 內源性雌激素對GH的影響

大量的研究證明，成人的GH分泌受雌激素影響。Frantz和Rabkin首先提出：女性的GH水平較男性高，并且隨著月經周期變化。有研究發現，刺激后或者自主的GH分泌，年輕女性較絕經后女性高，也較年輕男性高，這種差異與外周循環中的雌二醇水平密切相關。而在絕經后，女性和男性之間的GH和IGF-1水平的差異消失。有關月經周期中GH分泌的研究結果揭示，圍排卵期的GH分泌和IGF-1水平較卵泡早期高。在一個針對圍絕經期女性長達6年的前瞻性研究中發現，絕經后的女性較絕經前女性的IGF-1水平明顯降低，表明雌激素獨立于年齡對GH/IGF-1軸發揮效應。這些觀察性研究結果強有力證實，在女性生理性調節GH分泌中，雌激素或者相關的卵巢因子（與雌激素同時分泌）起著重要作用。在妊娠期間，循環雌激素水平明顯升高，直到妊娠終末期，雌二醇的生成速度可以達到20 mg/d，大約是非妊娠狀態的200倍。在人類，二種相關基因（組織特異表達）形成了GH的同分異構體，GH-N基因位于垂體前葉，GH-V基因位于胎盤。在人類的妊娠早期，垂體GH是唯一可在母體血液中能夠檢測出的GH；隨后，垂體GH分泌逐漸被抑制，取而代之的是胎盤GH分泌；至妊娠末期，僅胎盤GH能在母體的循環中測出。胎盤GH是母體血清中IGF-1水平的主要調節因子，具有與垂體GH相似的代謝和促生長效應，但沒有催乳作用。調節胎盤GH分泌的因子尚未明了。

除了性激素，成人GH分泌受到營養、脂肪和體育運動等的影響。在三十多歲至五十多歲期間，隨著年齡的增加，在男性中GH分泌下降較女性更快。腹部脂肪塊是24 h GH分泌的獨立的預測因子，GH水平低者腹部脂肪沉積明顯。GH分泌、身體構成和外周代謝之間的關系是復雜的，又是密切相關的，但不能明確是因果關系。回顧各種研究結果，結果提示在女性和男性中，雌激素在調節GH/IGF-1軸方面起著重要的作用。

3 外源性雌激素對GH的影響

在Turner綜合征女孩和絕經后女性中給予口服雌激素，可以增加外周循環中的GH水平^［6］。然而，雌激素治療對IGF-1的影響各不相同，有報告沒有影響的，甚至有的報告使IGF-1水平下降^［11］。許多有關雌激素替代治療的研究報告，雌激素能降低IGF-1水平。肝臟是性激素反應性器官，也是GH調節代謝的主要場所，IGF-1的主要來源地。在口服雌激素后，門靜脈循環中雌激素水平超過生理濃度，由此從不同的方面影響肝臟功能。因為雌激素在肝臟細胞色素系統中代謝活躍，口服劑量必須超過雌激素每天產生速度的數倍才能達到所需要的全身效應。大劑量給藥，導致門靜脈系統中表現出藥理性濃度，而不是在自然狀態下的生理性濃度。這就是所謂的首過效應，刺激血管緊張素原、血液凝集因子、脂蛋白和數個甾體激素結合蛋白的合成。如果以非口服途徑給予雌激素，就避免了這些效應。GH在血循環中與高親和力結合蛋白（GHBP）結合。GHBP主要來自肝臟，從GH受體（GHR）的細胞外部分經蛋白裂解而來。GHBP改變了GH的分布和藥代動力學指標，可能調節了GH的作用。

4 雌激素給藥途徑或者劑型對GH的影響

新近的證據表明，依賴于給藥途徑，雌激素對GH/IGF-1的生理作用發揮了重要的作用。Weissberger等研究，在絕經期女性中，分別給予口服（乙炔基雌二醇，20 μg/d）和經皮（17β-雌二醇，100 μg/d）雌激素。二種治療方案都導致外周循環中LH和FSH水平的下降，并且具有可比性，提示總體雌激素生物等效性。與體質量匹配的絕經期女性比較，口服給予乙炔基雌二醇導致24 h平均GH濃度增加3倍。與此相反，經皮給予17β-雌二醇，對24 h平均GH濃度沒有影響?？诜萍に赜謱е缕骄鵌GF-1水平下降，而經皮給予雌激素導致很小但是具有意義的平均IGF-1水平上升。平均GHBP活性在絕經前和絕經后女性相似，但是僅僅在口服雌激素女性中明顯增加。由于GHBP濃度的增加，其結合活性增加，但是親和力不增加。如此，絕經后女性中給予雌激素治療，對GH/IGF-1軸的影響受給藥途徑的影響^［8］。Bellantoni等^［9］報告，口服雌激素，而不是經皮給予雌激素，增強對GHRH反應而增加GH分泌。GH對階梯劑量GH釋放肽的反應，可以被口服雌激素放大，導致循環中IGF-1水平的下降。一些研究者已經證實，口服途徑給予雌激素降低外周循環IGF-1。肝臟生成IGF-1被抑制，可能是口服給予乙炔基雌二醇藥理學效應的結果。首過效應也可能解釋口服和經皮給予雌激素對血清GHBP效應的不同，因為肝臟富含生長激素受體的配體（GHRs），而GHBP就來自于GHRs。由于GHBP在體外研究中表現為是使GH作用鈍化，盡管GH濃度增加，GH配體可能是解釋IGF-1下降的另外一個機制。GH分泌增加不是雌激素的最初效應，而是IGF-1負反饋抑制作用消失的繼發性結果。

在上述研究所使用的雌激素制劑不同。因此，不能完全除外口服和經皮劑型作用相反的可能性，即反映的是內在的化學上的不同，而不是不同的給藥途徑。有研究表明，與其他雌激素比較，乙炔基雌二醇誘導肝臟蛋白質合成能力較強，這似乎比它對促性腺激素分泌的抑制能力更強。當乙炔基雌二醇通過腸外途徑（經陰道）給藥時，這些肝臟效應并不完全消除。有學者比較了3種口服雌激素制劑的效應（乙炔基雌二醇20 μg，結合馬雌激素1.25 mg，戊酸雌二醇2 mg）。所有3種制劑都導致了LH和FSH的明顯下降，SHBG和血管緊張素原升高。GHBP的升高與這些肝臟蛋白質平行。3種雌激素制劑，每個都能使IGF-1水平明顯下降，增加平均24 h GH和GHBP濃度。在治療期間，平均24 h GH濃度的上升明顯與IGF-1下降的百分比呈負相關^{［10，11］}。這種由3種雌激素誘導的相反方向的效應，進一步支持，刺激GH分泌的原因是IGF-1抑制性負反饋作用的降低。GHBP的增加是對口服而不是經皮雌激素的反應，提示與SGBG和血管緊張素原相似，GHBP為雌激素敏感性肝臟蛋白質。從質的方面看，所有3種制劑表現出相似的反應，提示IGF-1水平的降低是口服給予雌激素對肝臟的內在效應。不管哪種雌激素，全身循環中雌激素水平提高到足夠高的水平，應該導致在肝臟功能方面的相似效應。有研究發現在絕經期女性中，當給予17β-雌二醇敷貼，為治療劑量的7倍，循環中的IGF-1水平下降，同時伴有GH濃度的升高，這些改變與口服給予雌二醇2 mg明顯不同?？傊?，這些結果提示不管是通過門靜脈或者全身循環，高濃度的雌激素損傷了肝臟IGF-1的合成。

5 雌激素對IGF結合蛋白（IGFBPs）的影響

IGFBP家族的6個成員（IGFBP-1到6）都已經被發現。IGF-1與IGFBP-3和酸不穩定性亞單位（ALS）結合形成三聚體，IGF-1幾乎完全以此形式進行循環，IGFBP-3和酸不穩定性亞單位（ALS）均受GH嚴重調節。三聚體改變了IGF-1的藥代動力學、分布和組織利用度。ALS專由肝臟合成，而許多的外周組織可以產生IGFBP-3。ALS受雌激素影響的方式與IGF-1相似。因此，雌激素對ALS的影響依賴于給藥途徑和劑量，不受雌激素制劑的影響^［12］。因為ALS和IGF-1同存在于肝細胞，雌激素作用的給藥途徑依賴性提示，對肝臟的首過效應與IGF-1相似?？诜萍に貙GFBP-3的效應不一致。有些研究報告表明，在絕經后女性中具有抑制作用，其他的則不是。出現矛盾性的觀察結果的原因還不清楚。有可能的一種推測：對肝臟IGFBP-3的效應被外周組織來源的結合蛋白所稀釋了。已經表明IGFBP-3在三聚體中作為轉運蛋白，而未結合的IGFBP-3很快從循環中被清除。在口服雌激素時觀察到IGFBP-3水平的下降可能繼發于原發的IGF-1和ALS水平的下降。與IGF-1和ALS不同，IGFBP-3在Kupffer細胞中合成，而不是在肝細胞合成，雌激素可以通過不同的方式對其進行調節。在性功能低下的GH缺乏女性中，口服雌激素治療同樣明顯降低IGFBP-3和ALS，提示此效應獨立于GH。在各個干預研究中，IGF-1的改變與IGFBP-3和ALS的改變平行。因此，雌激素依賴于給藥途徑和劑量，對三聚體的三個組成部分發揮抑制作用。IGFBP-1也是來自肝臟的蛋白質，受營養和胰島素的急劇影響，而兩者都對其合成具有抑制作用。IGFBP-1與小部分的游離IGF-1結合，減弱生長因子的降低血糖效應。雌激素以給藥途徑依賴方式對循環中的IGFBP-1水平發生影響；與它對ALS的抑制作用相反，口服給予增加循環中的IGFBP-1，從而進一步減少游離IGF-1，由此降低其活性。如此，當口服給予雌激素時，雌激素對來自肝臟的IGFBPs發揮的巨大的作用，盡管效果各不同。因為IGFBPs改變了IGF-1在組織中的利用度和作用力度，雌激素可能修飾了IGF-1的生物學作用，以給藥途徑依賴的方式。其他成員IGFBP-2、4、5、6均在肝外組織中產生。IGFBP-5來自骨骼組織，受GH調節，而其他的則不受GH調節。有關雌激素和這些結合蛋白之間調節關系，幾乎不知。

總之，雌激素調節GH的代謝作用，不但是影響其分泌，而且影響其效應。肝臟是調節雌激素和GH之間相互作用的主要場所，并且依賴于雌激素劑量?？诜萍に?、皮膚敷貼制劑等不同劑型和給藥途徑的雌激素亦對GH有著不同影響。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2011-03-15）

（本文編輯：梅宏偉）