抗結核藥肝損害前后應用保肝藥療效觀察

作者單位：277500 山東省滕州市姜屯中心衛生院

通訊作者：裴明帥

【摘要】 目的 觀察抗結核藥肝損害前后應用保肝藥的效果，尋找有效預防方法。方法 210例初治涂陽肺結核分為兩組，均采用“2HRZE/4HR”方案化療。治療組140例，抗結核和保肝藥同服至療程結束；對照組70例直接化療，出現肝功異常后給予保肝藥，至療程結束。結果 治療組藥物性肝炎發生率為5.7%；中斷化療比例為2.2%；調整化療方案為1.4%；與對照組的17.1%、10.0%、7.1%比較均有統計學意義（P<0.01）。結論 化療同時應用保肝藥，可顯著提高肝臟抗結核藥損害的能力，從而避免不必要地停藥，提高化療成功率，建議常規應用。

【關鍵詞】 抗結核藥； 肝損害； 保肝藥； 預防方法

抗結核藥異煙肼（INH，H）、利福平（RFP，R）和吡嗪酰胺（PAZ，Z）在治療結核病過程中常出現肝功能異常，致使部分患者中途停藥影響化療。如何防范肝損害，提高化療成功率，成為結防工作中的關鍵環節。本文通過210例化療前后應用保肝藥的療效比較，以尋求抗結核藥所致肝損害的有效預防方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 筆者所在醫院防疫組在棗莊市王開傳染病醫院醫師指導下于2004年3月～2008年10月收治210例初治涂陽肺結核患者，男169例，女41例，平均年齡（37±18.2）歲。所有患者均排除心肝腎疾病及糖尿病。其中Ⅲ型（繼發型）肺結核186例，Ⅲ型加Ⅴ型（結核性胸膜炎）24例。隨機分成治療組140例，對照組70例。兩組患者的性別、年齡及結核病類型方面比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2 方法 兩組均采用H+R+Z+E（乙胺丁醇）組成的肺結核6個月短化方案進行化療。預防保肝藥常用水飛薊賓（蓋肝靈）；加強保肝藥主選聯苯雙酯。治療組化療藥、保肝藥同時啟用，至療程結束；對照組直接化療，出現肝功異常后給予保肝藥至療程結束。

1.3 觀察項目 （1）肝功能檢查：化療前所有患者均檢查肝功兩次，以除外乙肝病毒攜帶者；實行化療后強化期每隔一到兩周，鞏固期間隔一月各查肝功一次，化療期間如患者出現惡心、乏力、納差、腹脹等癥狀可隨時檢查。（2）肝損害觀察指標：谷丙轉氨酶（ALT，正常參考值≤40 U/L）和（或）血清總膽紅素（SB，正常參考值≤20.5 μmol/L）；肝損害程度：輕度：ALT<80 U/L；中度:ALT<120 U/L；重度：ALT≥120 U/L。（3）中斷化療標準：ALT>正常值3倍（ALT≥120 U/L），和（或）SB>正常值2倍（SB≥41 μmol/L），經強化保肝治療后ALT及SB進行性升高者。（4）重新調整化療方案標準：化療中出現重度肝損害，中斷化療并經保肝治療肝功恢復正常，再次投抗結核藥短期內又出現肝功異常的。

1.4 統計學處理 計數資料采用χ²檢驗，檢驗水準α0.05。

2 結果

2.1 兩組患者出現肝損害情況 見表1。

表1 兩組患者肝損害情況（n，%）

注：兩組總發生率比較，P<0.01

由表1可看出，治療組中的中、重度肝損害的患者比例數為2.9%，明顯低于對照組的8.6%，總發生率亦低于對照組。說明化療同時應用保肝藥，可顯著減少肝損害的發生。

2.2 兩組中斷化療或重新調整化療方案情況 見表2、表3。

表2 兩組患者中斷化療比較（n，%）

注：兩組總中斷率比較，P<0.01

表3 兩組患者重新調整化療方案情況（n，%）

注：兩組總調整率比較，P<0.05

從表2中可見，治療組在同時應用保肝藥基礎上出現肝損害經強化保肝治療后，中斷化療的患者比例數可降到2.2%，而對照組為10%；表3說明強化保肝藥治療后治療組需調整化療方案的患者比例數降至1.4%，而對照組為7.1%。兩組無論中斷化療還是重新調整化療方案比較，對照組均明顯高于治療組（P<0.01或P<0.05），提示化療同時服用保肝藥，是預防抗結核藥肝損害的一個有效方法。

2.3 兩組患者對抗結核藥所致肝損害情況 根據再次投藥和肝功能檢測結果，兩組中共有18例歸因于抗結核藥中的Z、H及R+H。其中治療組各有2、3、1例；而對照組分別有6、4、2例。提示Z、H是引發肝損害的主要藥物。

2.4 肺結核轉歸 滿療程時，治療組有138例按預定方案完成療程，初治失敗及短期復發2例，初治成功率98.5%；而對照組有65例按初定方案完成療程，初治失敗及短期復發5例，初治成功率92.9%。

3 討論

本資料顯示，化療同時應用保肝藥，能顯著提高肝臟拮抗結核藥損害的能力，無論中斷化療、重新調整化療方案，還是降低肝損害發生率，治療組較對照組均有明顯差異（P<0.01或P<0.05）。水飛薊賓、聯苯雙酯均為治療肝病藥，作用平和而穩定，對抗結核藥肝損害的防治效果顯著。因而使患者在化療過程中依從性提高，耐受性增強，是防治抗結核藥肝損害重要和有效的兩個藥物。

抗結核藥所致肝損害的臨床表現缺乏特異性，患者初起僅表現惡心、納差，常不被患者或醫生重視，至腹脹、黃疸出現時，肝損害程度又較嚴重。因此化療同時應用保肝藥，既能避免和減少肝損害的發生，又可使患者順利完成療程。上述癥狀為抗結核藥肝損害常見，且多出現在用藥后的1～8周內，此期間轉氨酶升高幅度多在50～760 U不等。其發生機制尚不明確，有認為可能與抗結核藥的“過敏”或“毒性”反應有關^［1］。從本組病例出現肝損害的時間看，雖有少數散見于化療的全過程，但絕大多數都出現在上述時間內，且尤以3～45 d最多見。這正是化療的強化期，是抗結核藥發生“過敏”或“毒性”反應的時段，而化療同時應用保肝藥，正好與抗結核藥發生過敏或毒性反應的時間相抵觸，因此可有效地保護肝功能，至少可幫助患者安全度過肝臟對抗結核藥的過敏性損害期，從而避免了不必要的停藥，提高了化療成功率。

目前抗結核藥推薦劑量INH:300 mg/d，RFP；450 mg/d，PZA：1500 mg/d。故保肝藥的劑量可根據患者情況分別給予，一般患者水飛薊賓3次/d，每次1片；老年體弱者，每次兩片。出現中度轉氨酶升高時，每次2～3片，同時加用聯苯雙酯15 mg，3次/d。自肝功能恢復正常后停用聯苯雙酯，繼續服用水飛薊賓。依據肝功檢測及再次投藥證實，本組患者應用PZA和INH是導致肝損害的主要原因；而RFP也可加強INH肝臟毒性作用，與多數作者的觀點一致。水飛薊賓為草本植物有效成分提取物，具有較強的保護肝細胞膜，增強肝細胞膜對多種危害因素的抵抗力，同時能增強肝細胞微粒體酶的活性，加速肝的解毒能力。而聯苯雙酯是五味子丙素的一種中間體，具有明顯的降酶和解毒作用，不僅減輕肝臟的病理損害，還可促進肝細胞再生并保護肝細胞。兩藥適合多種肝病的治療，尤其適用于多種藥物引發的肝損害防治并取得良好療效^［3］。兩藥用量小，副作用少，在本組病例中未發現不良反應。

傳統的防止抗結核藥肝損害的方法是在出現肝功異常后停用所有抗結核藥，然后在密切監測下一種一種的投給抗結核藥，根據病情和藥物反應確定用藥方案。但停用所有抗結核藥會使約10%～20%患者的化療中斷^［2］；同時有可能增加結核菌的耐藥性；而可疑藥物再次投用時，存在更嚴重的肝損害的危險性。鑒此，筆者于化療同時投給保肝藥，不但可保證98.5%的患者順利完成療程，使調整化療患者的比例降到2%以下，重要的是消除了患者的心理困擾，增強了患者對治療的信心，避免了更多的健康者受到感染。

化療同時應用保肝藥不僅適用于一般患者，更適用于老人和體弱多病的所有抗結核治療的患者。這里值得指出的是，老年、女性、營養不良及重癥患者是“肝損害”的高危群體，需加倍注意。若這些患者在化療過程中出現中度轉氨酶升高并經強化保肝治療后ALT及SB仍然升高者，應盡快調整化療方案，給予個體化治療，切勿失去肺結核病的最佳治療時機。

參 考 文 獻

［1］ 郭英江，崔德建.抗結核藥所致肝損害.中華結核和呼吸雜志，1998，21（5）：308-309.

［2］ 董安國，許金云，崔冬梅.西利賓胺預防抗結核藥物肝損害的臨床觀察.中國防癆雜志，2005，27（2）：104-105.

［3］ 王吉耀，郭津生.藥物性肝病//陳灝珠.實用內科學.北京：人民衛生出版社，2005.：2000-2004.

（收稿日期：2011-02-17）

（本文編輯：陳丹云）