蘆丁緩釋片處方工藝及其對(duì)釋放度影響的研究

作者單位：017000 內(nèi)蒙古鄂爾多斯市中心醫(yī)院

通訊作者：何建明

【摘要】 目的 研制蘆丁緩釋片并考察處方工藝對(duì)釋放度的影響。方法 采用單因素方法考察不同輔料對(duì)蘆丁緩釋片釋放度的影響，并通過正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，優(yōu)化處方工藝。結(jié)果 優(yōu)選工藝為以羥丙基甲基纖維素（用量為15%）、聚乙烯吡咯烷酮（用量為10%）為緩釋骨架材料，采用酒石酸（用量為25%）為酸化劑，乳糖為填充劑。釋放度研究結(jié)果表明，蘆丁緩釋片釋放度指標(biāo)符合規(guī)定。結(jié)論 處方工藝簡便可行，易于操作，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

【關(guān)鍵詞】 蘆丁； 緩釋片處方工藝； 釋放度

蘆丁主要用于脆性增加的毛細(xì)血管出血癥，也用于高血壓腦病、腦出血、視網(wǎng)膜出血、出血性紫癜、急性出血性腎炎、再發(fā)性鼻出血、創(chuàng)傷性肺出血、產(chǎn)后出血等的輔助治療^［1］。

1 藥品與儀器

1.1 藥品與試劑 蘆丁（批號(hào)：20090728，山西康達(dá)藥業(yè)集團(tuán)有限公司）；羥丙基甲基纖維素系列（HPMC，上海卡樂康有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮（PVP，天津光復(fù)精細(xì)化工廠）；酒石酸（天津市化學(xué)試劑有限公司）；乳糖（天津市科密歐化學(xué)試劑開發(fā)中心）；硬脂酸鎂（天津博迪科技有限公司）；甲醇為色譜純；磷酸、二乙胺為分析純^［2］。

1.2 儀器 TDP單沖壓片機(jī)（上海冠聯(lián)制藥裝備有限公司）；ZRS 8G智能溶出試驗(yàn)儀（天津市天發(fā)科技有限公司）；Agilent 1200LC型高效液相色譜儀（安捷倫科技有限公司）；78X 2型片劑四用測(cè)定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；BY 300A型小型包衣機(jī)（上海黃海藥檢儀器有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 緩釋片的釋放度測(cè)定 為了更好模擬體內(nèi)胃腸環(huán)境，采用轉(zhuǎn)換溶媒方法，前1 h采用pH 1.0鹽酸為釋放介質(zhì)，1 h之后換用pH 5.5的磷酸鹽緩沖液。按中國藥典2005年版第二部釋放度測(cè)定法，轉(zhuǎn)速100 r/min，釋藥介質(zhì)體積900 ml，分別于1、3、7 h 3個(gè)時(shí)間點(diǎn)取樣，采用高效液相色譜法測(cè)定蘆丁的峰面積，外標(biāo)法計(jì)算釋藥量。按照蘆丁緩釋膠囊國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中的釋放度要求^［3，4］，規(guī)定蘆丁緩釋片的釋放度標(biāo)準(zhǔn)為1 h的釋放量為標(biāo)示量的5%～30%，3 h的釋放量為標(biāo)示量的40%～65%，7 h的釋放量為標(biāo)示量的75%以上。

2.2 酒石酸的用量 蘆丁為弱堿性藥物，不溶于水，易溶于稀酸，考慮在處方中加入酒石酸，以促進(jìn)蘆丁在腸道堿性條件下溶解。固定HPMC與PVP用量均為片重的10%，分別考察加入不同比例的酒石酸對(duì)釋放度的影響，酒石酸占片重的比例分別為：5%、10%、20%、40%，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果與文獻(xiàn)［4］一致，酒石酸的比例在10%～40%范圍內(nèi)釋放較好。

2.3 黏合劑的選擇 分別選擇5%PVP乙醇溶液、1%HPMC乙醇溶液、水、95%乙醇為黏合劑。結(jié)果表明，前兩者制成的濕顆粒黏性較差、較松散，水作為黏合劑制成的軟材易成團(tuán)且不易烘干，采用95%乙醇為黏合劑效果較好。

2.4 稀釋劑的選擇 選擇乳糖和淀粉為稀釋劑，結(jié)果表明乳糖做為稀釋劑成形性較好，而淀粉作為稀釋劑制軟材不易成粒，可壓性差且容易頂裂。

2.5 蘆丁緩釋片的制備 蘆丁原料藥及各輔料均過篩備用，稱處方量原料藥和輔料，混合均勻，用體積分?jǐn)?shù)95%乙醇溶液制軟材，過16目篩制濕顆粒，于60 ℃真空烘干，用18目篩整粒，加入硬脂酸鎂適量混合均勻，再用8 mm沖模壓制成片，包衣。制備3批樣品并測(cè)定釋放度，根據(jù)文獻(xiàn)［4］本實(shí)驗(yàn)3批樣品的釋放度均符合規(guī)定。

3 討論

蘆丁緩釋膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中藥物釋放度試驗(yàn)采用pH 1.0鹽酸溶液為釋藥介質(zhì)^［4］，為了更好模擬體內(nèi)胃腸環(huán)境，采用轉(zhuǎn)換溶媒方法（1 h前采用pH 1.0鹽酸溶液，1 h后采用pH 5.5磷酸鹽緩沖液）。由于蘆丁為弱堿性藥物，不溶于水，易溶于稀酸，所以在處方中加入酒石酸，以促進(jìn)蘆丁在腸道堿性條件溶解，結(jié)果表明效果良好^［5］。

輔料性質(zhì)的考察結(jié)果表明，HPMC用量和酒石酸用量顯著影響藥物釋放度，PVP用量對(duì)釋放度有一定影響。實(shí)驗(yàn)證明，應(yīng)用HPMC作為親水凝膠骨架材料附加PVP可以明顯延長藥物釋放時(shí)間。同時(shí)本實(shí)驗(yàn)采用HPLC法測(cè)定藥物的釋放度、精密度和準(zhǔn)確度均高于紫外檢測(cè)方法。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ 馬紅.蘆丁的臨床新用途.實(shí)用診斷與治療雜志，2006，19（9）:760-662.

［2］ 國家食品藥品監(jiān)督管理局.蘆丁緩釋膠囊.國家藥品標(biāo)準(zhǔn).WS1-（X-188）-2103Z.

［3］ 國家食品藥品監(jiān)督管理局.蘆丁緩釋片.國家藥品標(biāo)準(zhǔn).YBH48052005.

［4］ 洪燕龍，馮德生.關(guān)于緩控釋制劑的處方優(yōu)化指標(biāo).中國中藥雜志，2007，32（1）:15-17.

［5］ 國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典.第2部.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：63-64.

（收稿日期：2010-12-13）

（本文編輯：車艷）