并發(fā)自身免疫性溶血和單克隆免疫球蛋白血癥的濾泡型淋巴瘤臨床分析

[摘要]目的 提高對(duì)濾泡型淋巴瘤的認(rèn)識(shí)。方法 報(bào)道1例并發(fā)自身免疫性溶血和單克隆免疫球蛋白血癥的濾泡型淋巴瘤的臨床表現(xiàn)、診治過(guò)程并進(jìn)行討論。結(jié)果 濾泡型淋巴瘤達(dá)疾病穩(wěn)定（PR）；DAT：陰性；IgM降至 11.37g/L。結(jié)論 提高臨床醫(yī)生對(duì)濾泡型淋巴瘤的生物學(xué)特性及病因新的認(rèn)識(shí)，利妥昔單抗可有效治療并發(fā)自身免疫性溶血和單克隆免疫球蛋白血癥的濾泡型淋巴瘤。

[關(guān)鍵詞] 濾泡；淋巴瘤；免疫性溶血；免疫球蛋白血癥

[中圖分類號(hào)] R739 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B [文章編號(hào)] 1673-9701（2011）25-132-02

濾泡型淋巴瘤（FL）發(fā)病率在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中位居第2位，WHO統(tǒng)計(jì)FL占NHL的22.1%，我國(guó)發(fā)病率較歐美國(guó)家略低。約3%的[1]FL患者并發(fā)自身免疫性溶血（AIHA），而同時(shí)合并繼發(fā)性單克隆免疫球蛋白血癥的患者，臨床較罕見(jiàn)。本文現(xiàn)報(bào)道我院診治1例濾泡型淋巴瘤，并就NHL的AIHA及繼發(fā)性單克隆免疫球蛋白血癥問(wèn)題作文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1臨床資料

患者女，79歲。因發(fā)現(xiàn)雙側(cè)頸腫塊3年，腹腔腫塊1個(gè)月，于2009年6月30日收入我科。患者2007年10月體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)雙側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大，花生米大小，無(wú)觸痛，未予重視。2009年5月，盆腔B超體檢示：左側(cè)盆壁處囊性腫塊。腹部增強(qiáng)CT示：1.雙側(cè)盆壁髂外血管旁多發(fā)腫塊；2.雙側(cè)腹股溝多發(fā)淋巴結(jié)；3. 左側(cè)髂外血管內(nèi)側(cè)囊性灶，淋巴囊腫可能。為明確病理類型，6月2日門診行右頸部淋巴結(jié)活檢術(shù)，病理示：濾泡性淋巴瘤（WHO Ⅱ級(jí)），見(jiàn)圖1。免疫CD5-，CD3-，CD20+++，CD45RO-，CD43+，CD79a+++，Bcl-2+++，Bcl-6+，MUM-1-，CD10+/-，P53++，Ki67+，CD68-，CyclinD1-，D240-。患者既往有支擴(kuò)史50年，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史39年，治療控制。入院查體：輕度貧血貌。雙側(cè)頸部、鎖骨上、腋窩、腹股溝淋巴結(jié)腫大，花生米大小，活動(dòng)度可，無(wú)觸痛。胸骨無(wú)壓痛，左側(cè)腹部可及一約（5×3）cm腫塊，活動(dòng)度可，無(wú)觸痛，肝脾肋下未觸及，雙側(cè)手掌、雙足呈鷹爪狀，活動(dòng)障礙。血常規(guī)：WBC：5.2g/L，HB：98g/dL，PLT：116g/L，RET 2.5%。LDH 181IU/L，余無(wú)殊。IgG：11.63g/L；IgM 16.28g/L；IgA 1.57g/L。血輕鏈KAP 30.3g/L；尿輕鏈 KAP 0.08g/L。ESR 9mm/h，RHF 14.26IU/mL，DAT：陽(yáng)性；IAT：陰性。ANA譜：ANA1︰320；SS-A陽(yáng)性；著絲點(diǎn)陽(yáng)性，余陰性。LDH：227IU/L。淋巴結(jié)B超：右頸部最大2.74cm×1.4cm，左頸部最大2.4cm×0.87cm；右腋下最大1.77cm×1.25cm， 左腋下最大2.66cm×1.43cm；右腹股溝最大2.1cm×0.71cm，左腹股溝最大1.35cm×1.09cm；腹腔多發(fā)低回聲團(tuán)，最大約4.83cm×3.38cm。全腹增強(qiáng)CT：1.下腹部主動(dòng)脈旁，雙側(cè)髂窩內(nèi)外動(dòng)脈及雙側(cè)腹股溝多發(fā)腫大淋巴結(jié)，最大者位于左髂窩處，約4.9cm×3.2cm，左側(cè)盆腔內(nèi)局部可見(jiàn)類圓形低密度影，大小約2.5cm×3.0cm。肺部CT示：右肺支氣管擴(kuò)張伴感染可能，縱隔見(jiàn)小淋巴結(jié)影。骨髓示：淋巴細(xì)胞比例增高占37.5%，以成熟小淋巴細(xì)胞為主，偶見(jiàn)幼稚細(xì)胞；紅系增生活躍，占20.5%，以中晚幼紅細(xì)胞增生為主。染色體：46，XY。免疫固相電泳：IgM、Kap單克隆免疫球蛋白陽(yáng)性。全身骨骼ECT：未見(jiàn)異常。診斷為：FL Ⅳ B期，AIHA，繼發(fā)性單克隆免疫球蛋白血癥（IgM）。7月14日、9月25日行R-CVP方案2個(gè)療程（美羅華、環(huán)磷酰胺、強(qiáng)的松、長(zhǎng)春地辛）；8月20日、10月31日行R-CHOP方案2個(gè)療程（美羅華、環(huán)磷酰胺、強(qiáng)的松、長(zhǎng)春新堿、吡柔比星）化療。淋巴結(jié)及腹腔腫塊縮小不顯著，按IWG療效標(biāo)準(zhǔn)達(dá)：疾病穩(wěn)定（PR）。血紅蛋白升至110g/dL，RET 2.07%，IgM降至 11.37g/L，血輕鏈KAP 21.5g/L；尿輕鏈 KAP 0.02g/L。DAT：陰性；IAT：陰性。現(xiàn)隨訪中。

圖1濾泡性淋巴瘤（WHO II級(jí)，HE×200）

2討論及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

自身免疫性溶血性貧血（AIHA）是少見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤（NHL）的并發(fā)癥之一，其中慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）并發(fā)AIHA的發(fā)生率最高，約5%~10%，包括原發(fā)性AIHA[2，3]和藥物源性AIHA，特別是嘌呤類似物誘發(fā)[4]。NHL合并AIHA臨床上并非罕見(jiàn)，但同時(shí)并發(fā)單克隆免疫球蛋白血癥國(guó)內(nèi)首次報(bào)道。Economopoulos等[11]統(tǒng)計(jì)約有12.3%的惰性B細(xì)胞淋巴瘤伴有單克隆IgM升高，以NMZL和B-SLL/CLL最為常見(jiàn)。常繼發(fā)于血液性疾病或自身免疫性疾病等導(dǎo)致漿細(xì)胞增多并惡變，產(chǎn)生由單株漿細(xì)胞（單克隆性）無(wú)節(jié)制的大量增殖，血清中出現(xiàn)其分泌的大量同源的、結(jié)構(gòu)完整均一的免疫球蛋白或其多肽鏈亞單位。本例FL患者外周血出現(xiàn)IgM明顯升高，余免疫球蛋白正常，血、尿KAP輕鏈升高。免疫固相電泳顯示IgM、Kap型單克隆免疫球蛋白陽(yáng)性。全身骨骼ECT未見(jiàn)異常。因患者無(wú)肝脾腫大、骨質(zhì)破壞，骨髓未見(jiàn)淋巴樣漿細(xì)胞和原漿/幼漿細(xì)胞，診斷可排除多發(fā)性骨髓瘤（MM）等漿細(xì)胞疾病，而類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎同樣可誘發(fā)單克隆免疫球蛋白血癥。

關(guān)于NHL合并AIHA的發(fā)病機(jī)制尚未明確，并發(fā)AIHA的NHL患者絕大多數(shù)臨床分期較高（Ⅲ~Ⅳ），或存在結(jié)外病變（IE）。CLL/SLL患者并發(fā)的AIHA僅1/3發(fā)生于疾病早期，而余下2/3的AIHA則伴隨疾病的進(jìn)展而發(fā)生。而在MCL、AILD中AIHA常為疾病的初發(fā)癥狀之一，而在疾病過(guò)程中則較為罕見(jiàn)，僅在毛細(xì)胞白血病中并發(fā)的AIHA多發(fā)生于疾病進(jìn)展過(guò)程中。AIHA的發(fā)生同樣可獨(dú)立早于淋巴瘤的產(chǎn)生[8]。該部分患者發(fā)生AIHA先于淋巴瘤細(xì)胞產(chǎn)生克隆性免疫球蛋白抗體，提示這部分患者產(chǎn)生具有生物活性的意義未明的單克隆抗體可能有助于淋巴瘤的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，NHL細(xì)胞中IgVH基因家族最常見(jiàn)基因VH4-34，編碼具有抗紅細(xì)胞活性的免疫球蛋白[10]。因此，目前認(rèn)為在部分NHL中抗紅細(xì)胞抗體可能由淋巴瘤細(xì)胞克隆產(chǎn)生。而針對(duì)淋巴瘤的化療對(duì)于并發(fā)的AIHA療效良好也支持以上觀點(diǎn)。另一部分患者AIHA則常伴隨自身免疫性疾病，以DLBCL的發(fā)生率高[9]。而本例FL患者既往患類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史39年，也可能是發(fā)生上述病變的原因之一。

利妥昔單抗聯(lián)合化療已成為治療FL的一線方案，可顯著提高緩解率，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）和生存時(shí)間（OS）。Jourdan等[12]嘗試應(yīng)用美羅華治療NHL并發(fā)的AIHA取得不錯(cuò)的療效。該患者先后予R-CVP和R-CHOP方案化療4個(gè)療程，達(dá)PR，且DAT和IAT轉(zhuǎn)陰，血紅蛋白明顯升高，接近完全緩解，與國(guó)外報(bào)道一致[13]，提示利妥昔單抗無(wú)論是對(duì)繼發(fā)于自身免疫性疾病的AIHA還是并發(fā)于B細(xì)胞性NHL的AIHA療效同樣顯著，同時(shí)伴隨疾病的控制，繼發(fā)性免疫球蛋白明顯降低。

該病例對(duì)于我們認(rèn)識(shí)FL的生物學(xué)特性及病因提供了新的線索。我們應(yīng)用利妥昔單抗治療合并AIHA及繼發(fā)性單克隆免疫球蛋白增多癥的FL，不僅本病得到有效治療，且AIHA和單克隆免疫球蛋白都得到有效控制和降低，說(shuō)明利妥昔單抗仍是治療該類患者的首選方案，雖然遠(yuǎn)期效果尚有待觀察，利妥昔單抗聯(lián)合其他化療藥物如萬(wàn)珂等是否可提高該類患者的緩解率及長(zhǎng)期生存率，值得我們累積病例后進(jìn)一步探討。

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（收稿日期：2011-03-06）