血液透析過程中抗凝措施的研究進(jìn)展

[摘要] 血液的凝固是一個(gè)非常復(fù)雜的過程。凝血過程的研究在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)上都有著重要的意義。為了給透析過程提供一個(gè)安全有效的環(huán)境，適當(dāng)?shù)目鼓胧┦欠浅１匾摹？鼓幬锏牟粩嚅_發(fā)，與之伴隨的是不斷更新的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，因此對(duì)于血液透析的臨床醫(yī)師來說，需要做的是不斷拓展這方面的知識(shí)。本文對(duì)當(dāng)今的抗凝措施進(jìn)行了回顧。

[關(guān)鍵詞] 抗凝；血液透析；臨床

[中圖分類號(hào)] R459.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2011）25-20-02

The Progress of Anticoagulation for Hemodialysis

LOU Jianmei

Hemodialysis Room of the Second Hospital of Shaoxing in Zhejiang Province，Shaoxing 312000，China

[Abstract] The coagulation cascade is very complex and the study about it is important as for basic and clinical medicine. To provide the safe and effective hemodialysis，the appropriate anticoagulation is indispensible. Considering the development of anticoagulation drugs and clinical practice experience，it is inevitable and wise for dialysis clinicians to revisit this area at timely intervals. This paper reviews progress of anticoagulation for hemodialysis.

[Key words] Anticoagulation；Hemodialysis；Clinical

血液的凝固是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，凝血過程的研究在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)上都有重要的意義。目前，關(guān)于血液凝固的模型主要分為兩類：內(nèi)在通路以及外在通路。在此過程中，凝血因子Ⅹ被激活成凝血因子Xa，進(jìn)而酶切凝血酶原形成凝血酶[1]。血液透析過程中，透析膜以及回路管本身是促進(jìn)凝血的，同時(shí)它們也能激活凝血內(nèi)、外通路，并且這些裝置能激活血小板以及其它血液循環(huán)元件。為了給透析過程提供一個(gè)安全有效的環(huán)境，必須實(shí)行適當(dāng)?shù)目鼓胧?/p>

1血液透析和血液凝固

血液透析時(shí)，全血會(huì)循環(huán)通過透析回路以及滲析器，而這兩個(gè)裝置都容易激活血液凝固通路。滲析器通常是由人工合成的微纖維構(gòu)成的，往往會(huì)引起血流的紊亂。而對(duì)于不同透析膜，能決定形成凝血酶的因素有很多，其中包括化學(xué)成分、電荷、吸附或者激活血液循環(huán)元件的能力以及其它的一些血栓形成通路的因素[2]。研究發(fā)現(xiàn)，較之聚丙烯膜，銅紡膜更易形成血栓[3]。

在透析回路裝置中發(fā)生的血液凝固由外在和內(nèi)在通路同時(shí)引起，而透析膜的成分和回路管的組成以及擺放則直接影響血液凝固的程度。一旦血液透析啟動(dòng)，血漿中的蛋白質(zhì)開始沉淀在滲析器的表面，并且凝血因子Ⅻ和高分子量的激肽釋放酶會(huì)堆積起來進(jìn)而作為激活因子參與血凝內(nèi)在通路。當(dāng)外周血白細(xì)胞和單核細(xì)胞接觸到滲析膜后，會(huì)黏附在上面并釋放氣泡進(jìn)而激活血凝外在通路。這些因素能夠激活血液凝固的發(fā)生、血小板的凝聚和脫粒以及細(xì)胞因子的釋放，從而導(dǎo)致血液凝固，并在透析回路裝置中形成血栓。

2血液透析中的抗凝

血液透析中的抗凝措施一般是防止在透析回路管和滲析膜上發(fā)生血液凝固。由于抗凝技術(shù)的不斷改進(jìn)，因此對(duì)于這領(lǐng)域研究進(jìn)展的闡述顯得非常重要[4，5]。我們知道，對(duì)于透析中的抗凝措施，無論醫(yī)生還是護(hù)士責(zé)任都是非常重大的。處方醫(yī)師經(jīng)常需要決定使用何種抗凝藥劑以及其用量。當(dāng)扎針處持續(xù)滲出液體超過15min時(shí)，護(hù)士則應(yīng)該知道這是抗凝藥物使用過多的現(xiàn)象；而如果檢測(cè)到液體流速過慢則表明抗凝措施不充分；另外如果患者出現(xiàn)浮腫或者靜脈壓上升則表明有可能形成血栓[6]。

正常情況下，安全而有效的抗凝措施不僅能夠降低治療的風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)也能提高效率。最常使用的是普通肝素，它不僅使用方便、價(jià)格便宜，更重要的是很少出現(xiàn)問題。但是有些危險(xiǎn)并不易發(fā)現(xiàn)，例如由于疏忽大意而在高危患者中使用過量的抗凝藥物。普通肝素的缺點(diǎn)在于缺少精確而又定期的方法監(jiān)測(cè)抗凝效果，因此需要灌流泵并且花費(fèi)護(hù)士更多的時(shí)間。其它還可還可以使用包括“無肝素”和低分子量肝素的抗凝措施。

3 “無肝素”的血液透析

當(dāng)患者患有急性出血性疾病、急性肝素誘導(dǎo)的血小板減少綜合征、近期受到過頭部損傷或者接受過大手術(shù)時(shí)，這類患者只能采用“無肝素”抗凝措施。這需要每15～30分鐘，用25～30mL的生理鹽水沖洗數(shù)次，并且提高血流速度。有些機(jī)構(gòu)將透析回路管事先用2000～5000單位的普通肝素處理，然后用1L的生理鹽水沖洗。但是這種抗凝方式太耗費(fèi)人力且收效有限。而且在20%的情況下，部分的血液凝固能夠完全堵住透析回路管和滲析器，并需要更換儀器。因此“無肝素”透析會(huì)導(dǎo)致透析效率降低，并提高了清洗難度。

4普通肝素的使用

普通肝素也就是未分級(jí)肝素，第一次是從狗肝臟肥大細(xì)胞中分離出來的。現(xiàn)在商業(yè)化的肝素主要是從豬小腸黏膜或者牛的肺臟中純化得到的。普通肝素是由45個(gè)重復(fù)的多糖分子組成的線性復(fù)合物，它的分子量一般在4～40KDa[6]。如果普通肝素通過靜脈注射方式進(jìn)入體內(nèi)，其半衰期大約是1個(gè)半小時(shí)。普通肝素能夠非特異性地結(jié)合到內(nèi)皮細(xì)胞、血小板細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞表面。

有趣的是，普通肝素既有促凝又有抗凝的效果。肝素能夠激活血小板的凝聚進(jìn)而促進(jìn)血液的凝固。然而它主要的作用仍然是抑制血液的凝固。肝素能夠結(jié)合抗凝血酶的蛋白（抗凝血酶Ⅲ和肝素結(jié)合因子Ⅰ），當(dāng)它結(jié)合這些抗凝血酶蛋白后，能使得蛋白發(fā)生構(gòu)象改變從而增強(qiáng)其抗凝血效果達(dá)1000～4000倍之多。肝素結(jié)合的抗凝血酶蛋白能夠使多種凝血因子失活，這其中包括共價(jià)結(jié)合凝血酶和Ⅹa，同時(shí)能夠減弱對(duì)于Ⅶ、Ⅸa、Ⅺa以及Ⅻa這些結(jié)合因子的抑制。通過凝血酶的失活，普通肝素同時(shí)也能夠抑制由凝血酶引起的血小板激活。

使用普通肝素最主要的危險(xiǎn)是肝素導(dǎo)致的血栓血球減少癥（heparin-induced thrombocytopaenia，HIT）[7]。另外，迄今為止報(bào)道過的由普通肝素誘發(fā)的癥狀有：脫發(fā)、皮膚壞死、骨質(zhì)疏松以及血管內(nèi)膜增生等[8，9]。

5低分子量肝素（LMWH）

通過化學(xué)或者生物酶處理普通肝素即可以獲得解聚化的小分子量肝素。這類肝素由于鏈長(zhǎng)較短使得抑制凝固效果相對(duì)較差，但是卻使得此類肝素?fù)碛懈霰姷乃幬飫?dòng)力學(xué)、更高的生物學(xué)活性、更少的非特異性結(jié)合以及更長(zhǎng)的半衰期[10]。這些優(yōu)點(diǎn)使得低分子量肝素更方便給藥也更利于監(jiān)控。低分子量肝素最重要優(yōu)勢(shì)就在于較低的致死并發(fā)癥的發(fā)病率，另外由于更長(zhǎng)的藥效時(shí)間，使得簡(jiǎn)單方便的皮下注射而沒有任何定期檢查成為了可能[11]。

6克賽（CLEXANE，又名依諾肝素）

克賽是最常使用的低分子量肝素之一，它有著最長(zhǎng)的半衰期。研究發(fā)現(xiàn)，克賽有著線性的藥物代謝動(dòng)力學(xué)并超過了臨床上使用的劑量范圍[12]。事實(shí)上，劑量和患者的體重密切相關(guān)。因此，正常情況下使用克賽時(shí)需要根據(jù)體重來按量給藥。然而，當(dāng)面對(duì)的患者是年老者、腎損傷或者體型非常肥胖的群體時(shí)，為避免出血而威脅到生命，使用的劑量則需要適當(dāng)降低。

在血液透析過程中，克賽一般不會(huì)出現(xiàn)聚集現(xiàn)象，然而當(dāng)使用頻率過高后，仍然存在聚集的風(fēng)險(xiǎn)[6]。另外一方面，當(dāng)患者透析時(shí)使用高流速膜時(shí)，則由于需要對(duì)透析裝置的清洗而使用較高劑量的賽克。現(xiàn)在，已經(jīng)有大量文獻(xiàn)報(bào)道了血液透析過程中的抗凝措施采用諸如克賽的低分子量肝素[10，13]，這種情況下，克賽可以以單劑量形式給藥。現(xiàn)在對(duì)于過夜透析采用克賽是否能成功仍然不清楚。對(duì)于使用低分子量肝素，其價(jià)格仍然是最大問題，購(gòu)買的費(fèi)用大大超過普通的肝素。其它可使用的分子量肝素還有Dalteparin、Nadroparin以及Reviparin Tinzaparin等[6]。

7總結(jié)

抗凝措施對(duì)有效安全地進(jìn)行透析治療非常關(guān)鍵。處方醫(yī)師需要對(duì)不同的抗凝治療有最基本的知識(shí)。對(duì)于醫(yī)生來說，能夠了解普通肝素和小分子量肝素的優(yōu)缺點(diǎn)并能采取行之有效的控制并發(fā)癥的手段是至關(guān)重要的。考慮到抗凝藥物的不斷開發(fā)伴隨著與之相關(guān)的不斷更新的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，因此對(duì)于血液透析的臨床醫(yī)師來說，需要做的是不斷拓展這方面的知識(shí)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Adams RL，Bird RJ. Review article：Coagulation cascade and therapeutics update：relevance to nephrology. Part 1：Overview of coagulation，thrombophilias and history of anticoagulants[J]. Nephrology（Carlton），2009，14（5）：462-470.

[2] Hofbauer R，Moser D，F(xiàn)rass M，et al. Effect of anticoagulation on blood membrane interactions during hemodialysis[J]. Kidney Int，1999，56（4）：1578-1583.

[3] Evenepoel P，Maes B，Vanwalleghem J，et al. Regional citrate anticoagulation for hemodialysis using a conventional calcium-containing dialysate[J]. Am J Kidney Dis，2002，39（2）：315-323.

[4] Tolwani AJ，Wille KM. Anticoagulation for continuous renal replacement therapy[J]. Semin Dial，2009，22（2）：141-145.

[5] Fischer KG. Essentials of anticoagulation in hemodialysis[J]. Hemodial Int，2007，11（2）：178-189.

[6] Suranyi M，Chow JS. Review：anticoagulation for haemodialysis[J]. Nephrology （Carlton），15（4）：386-392.

[7] Syed S，Reilly RF. Heparin-induced thrombocytopenia：a renal perspective[J]. Nat Rev Nephrol，2009，5（9）：501-511.

[8] Sanchez-Politta S，Angelillo-Scherrer A，Masouye I，et al. Widespread skin necrosis associated with unfractionated heparin therapy in a patient under chronic coumarin anticoagulation[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol，2006，20（3）：327-330.

[9] Ouseph R，Ward RA. Anticoagulation for intermittent hemodialysis[J]. Semin Dial，2000，13（3）：181-187.

[10] Davenport A. Review article：Low-molecular-weight heparin as an alternative anticoagulant to unfractionated heparin for routine outpatient haemodialysis treatments[J]. Nephrology（Carlton），2009，14（5）：455-461.

[11] Nagge J，Crowther M，Hirsh J. Is impaired renal function a contraindication to the use of low-molecular-weight heparin?[J]. Arch Intern Med，2002，162（22）：2605-2609.

[12] Polkinghorne KR，McMahon LP，Becker GJ. Pharmacokinetic studies of dalteparin （Fragmin），enoxaparin（Clexane），and danaparoid sodium（Orgaran）in stable chronic hemodialysis patients[J]. Am J Kidney Dis，2002，40（5）：990-995.

[13] Saltissi D，Morgan C，Westhuyzen J，et al. Comparison of low-molecular-weight heparin（enoxaparin sodium）and standard unfractionated heparin for haemodialysis anticoagulation[J]. Nephrol Dial Transplant，1999，14（11）：2698-2703.

（收稿日期：2011-06-24）