小劑量利妥昔單抗治療難治性血小板減少性紫癜的臨床研究

[摘要] 目的 研究小劑量利妥昔單抗治療難治性血小板減少性紫癜的臨床療效。方法 選自我院2008年1月～2010年12月收治的難治性血小板減少性紫癜患者34例，均分為小劑量組及常規劑量組，其中小劑量組選擇使用利妥昔單抗100mg/m2，連續使用4周，常規劑量組使用劑量為375mg/m2，患者治療前后每周均檢測血常規2次，測定血清免疫球蛋白量及血小板數量等進行療效評估，并進行統計學分析。結果 小劑量組與常規劑量組治療后血小板數與治療前比較，差異均有統計學意義；小劑量組治療后與大劑量組治療后效果對比，差異有統計學意義（P＜0.05）。小劑量組患者有效率為94.12%，大劑量組患者有效率為58.82%，兩組有效率比較差異有統計學意義（P＜0.05）。結論 小劑量的利妥昔單抗治療難治性血小板減少性紫癜效果明顯，并發癥少，值得臨床進一步推廣。

[關鍵詞] 利妥昔單抗；難治性血小板減少性紫癜；免疫球蛋白

[中圖分類號] R554.6 [文獻標識碼] B[文章編號] 1673-9701（2011）19-64-03

Clinical Observation of Small Dose Mabthera Therapy for Intractable Idiopathic Thrombocytopenic Purpura

CHEN DongPEI RenzhiZHANG PishengMA Junxia

Department of Hematology， Yinzhou People’s Hospital of Ningbo City in Zhejiang Province， Ningbo 315040， China

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of intractable idiopathic thrombocytopenic purpura treated by small dose mabthera. Methods Retrospective analysis of the patients from Jan. 2008 to Dec. 2010 in our hospital. A total of 34 patients with intractable idiopathic thrombocytopenic purpura were randomly divided into small dose group and large dose group. The patients of small dose group were treated by mabthera 100mg/m2 for 4 weeks and the patients of large dose group were treated by mabthera 375mg/m2. Blood routine was detected before and after medication for once a week. To compare the change of serum immune globulin and platelet count. Results The change of platelet count for before and after treatment was significantly different (P＜0.05). The sagittal diameter of spinal canal for before compared to the length after laminectomy was statistical significantly different (P＜0.05). The sagittal diameter of edge or degenerative cervical body for before compared to the length after laminectomy was not significantly different (P＞0.05). The clinical effects for small dose group and large dose group were significantly different (P＜0.05). The overall response rate of the small dose group was 94.12% and large dose group was 58.82%. The overall response rates of two groups were statistically different significantly (P＜0.05). Conclusion The clinical effect of small dose mabthera therapy for intractable idiopathic thrombocytopenic purpura is significant and it is worthy of clinical popularizing and application.

[Key words] Mabthera; Intractable idiopathic thrombocytopenic purpura; Immunoglobulin

難治性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）是一種好發于兒童與婦女的自身免疫性出血性疾病，其主要原因為機體免疫系統功能紊亂引起的血小板破壞增加而導致血小板數目減少，血小板破壞主要是由自身抗體介導的破壞。大部分激素治療對特發性血小板減少性紫癜患者治療有效，但難治性的血小板減少性紫癜對激素治療不甚敏感，其他傳統的大劑量丙種球蛋白、長春新堿、免疫抑制劑等效果也不佳。因此，近年來新型免疫治療方法增多，國內多項研究提示了利妥昔單抗（美羅華）治療常規治療無效ITP患者的有效性[1]。我院2008年1月～2010年12月使用利妥昔單抗治療難治性血小板減少性紫癜患者34例，現將治療結果報道如下。

1#8195;資料與方法

1.1#8195;一般資料

入選病例來自我院2008年1月～2010年12月收治的血小板減少性紫癜患者34例，所有入選患者均符合ITP的診斷標準，所有患者血小板≤20×109/L，患者年齡17～51歲，平均年齡（34.2±7.5）歲。入選的34例患者均為難治性ITP，患者既往都曾使用激素治療無效或者效用不能持久，其中30例患者曾應用大劑量靜脈丙種球蛋白或長春新堿等免疫抑制劑治療無效。所有患者均出現不同程度的皮膚出血點、瘀斑等表現。少數患者有鼻腔、牙齦出血或者消化道出血，部分女性患者表現有月經量多。所有患者根據美國東部腫瘤協作組制定的評分標準中一般狀況評分≤2，患者入組前均未接受抗凝血治療、化療等干擾性治療。

1.2#8195;治療方法

所有患者均分為小劑量組及常規劑量組，其中小劑量組選擇使用利妥昔單抗（美羅華，Rituximab，羅氏公司，批號20080044）100mg/m2溶于生理鹽水中，靜脈滴注，連續使用4周，治療前30～60min分別給予患者異丙嗪（江蘇林海藥業，批號：0812021）50mg以及地塞米松（武漢銀河化工，批號080827）15mg。利妥昔單抗首針速度為50mg/h，如果患者無異常的情況下每30分鐘增加50mg/h，如患者輸注過程出現不良反應則進行對癥處理。常規劑量組使用375mg/m2的劑量，其他治療方法同小劑量組，入組患者均進行相關支持治療。兩組患者其余基本資料對比無統計學差異。

1.3#8195;療效評估

患者治療前后每周均檢測血常規2次，治療前后測定患者血清免疫球蛋白量，另外血小板數量回復的療效標準包括：完全有效（CR）血小板數≥100×109/L，部分有效（PR）血小板數（50～100）×109/L，微效（MR）血小板數（30～50）×109/L，無效（NR）血小板數＜30×109/L，并觀察患者可能出現的藥物不良反應以及出血狀況。

1.4#8195;統計學處理

應用SPSS13.0統計軟件進行分析處理，數據以均數±標準差（χ±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2#8195;結果

2.1#8195;血液常規變化指標比較

34例患者治療前兩組患者均有出血表現。治療后兩組患者均有部分患者止血且無再出血，兩組出血情況與術前比較，差異有統計學意義（t＝8.562，P＜0.05）。治療前小劑量組患者血紅蛋白、白細胞計數與治療后比較，差異無統計學意義（t＝2.912，P＞0.05）；血小板計數比較，差異有統計學意義（t＝8.241，P＜0.05）。常規劑量組患者治療前血紅蛋白和白細胞計數與治療后比較，差異無統計學意義（t＝2.342，P＞0.05）；血小板計數比較，差異有統計學意義（t＝7.112，P＜0.05）。見表1。

2.2#8195;治療效果比較

小劑量組患者治療后有效率為94.12%，常規劑量組患者治療后有效率為58.82%；兩組有效率比較，差異有統計學意義（χ2＝5.88，P＜0.05）。見表2。

2.3#8195;免疫學指標變化比較

兩組治療前后，IgG（t＝0.912，P＞0.05）、IgM（t＝1.411，P＞0.05）、IgA（t＝1.001，P＞0.05）均無明顯變化，差異無統計學意義。見表3。

2.4#8195;不良反應

小劑量組患者治療過程中有1例患者在首次輸注時出現輕度皮疹，常規劑量組患者中1例患者首次應用利妥昔單抗后出現全身肌肉酸痛、發熱、多發等癥狀，患者給予異丙嗪后癥狀消失。術后小劑量組及常規劑量組各繼發感染1例，均為繼發帶狀皰疹病毒感染。

3#8195;討論

特發性血小板減少性紫癜亦稱原發性或免疫性血小板減少性紫癜，其特點是骨髓巨核細胞發育成熟障礙，外周血小板顯著減少，臨床上多以皮膚黏膜或內臟出血為主，嚴重者可有鼻出血、牙齦滲血、婦女月經量過多等癥狀，少數患者將并發顱內出血從而導致患者死亡。疾病的病因及發病機制到目前為止仍不甚清楚，急性型多發生于急性病毒性上呼吸道感染痊愈之后，提示血小板減少與對原發感染的免疫反應間有關。慢性型患者中約半數可測出血清中有抗血小板抗體。傳統治療中多使用激素治療、大劑量丙種球蛋白、長春新堿、免疫抑制劑等，但對于一些難治性ITP的話此類治療方法效果均不佳。由于血小板減少性紫癜中抗體均較正常人升高且治療有效患者抗體滴度會降低[2]。因此針對抗體的治療作為一種新的選擇而被運用。抗體是由漿細胞產生的，而漿細胞是由成熟的B淋巴細胞轉變而來的，因此降低B淋巴細胞的數量和活性可使病情得以部分控制[3]。

利妥昔單抗是一種采用基因工程研制的人鼠嵌合型抗人CD20的單克隆抗體（IgG1），一般由鼠抗人CD20單克隆抗體的可變區Fab和人IgG1抗體恒定區Fc片段構成。其含有1328個氨基酸，分子量大約為144kD，利妥昔單抗通過人IgG1恒定區與效應細胞的Fc受體結合從而介導補體依賴性細胞毒和抗體依賴性細胞毒作用溶解CD20+細胞從而介導B細胞減少的體液免疫反應。從而最終導致B細胞降低而最終控制病情[4]。文獻研究[5]發現利妥昔單抗通過抗體依賴細胞介導的細胞毒作用及補體依賴的細胞毒作用從而發揮作用，其可以直接抑制細胞生長或誘導B細胞凋亡甚至引起疫苗反應從而對特發性血小板減少性紫癜起到治療的作用。本研究中發現，在使用利妥昔單抗治療的難治血小板減少性紫癜的患者用藥后血小板計數均得到顯著的提高，通過臨床研究我們發現，患者血小板升高有兩個階段：一個發生在治療早期，患者在給藥1～2次后血小板隨即逐漸提高，持續到6～10周后達到一個峰值；另外一個階段發生于治療開始后6～8周時間血小板出現升高。本研究34例患者中，25例為治療早期血小板升高，另外9例在治療中后期血小板逐漸升高。此種起效模式到目前為止仍然不甚清楚，早期起效的可能與B淋巴細胞封閉了單核巨噬細胞系統有關，而中后期與B細胞克隆的清除有關[6]。王文等[7]對利妥昔單抗治療糖皮質激素無效的特發性血小板減少性紫癜療效觀察的治愈率與我們使用常規劑量的利妥昔單抗治療后有效率58.82%基本一致。其患者中有21例在治療后平均20.2個月內血小板計數＞50×109/L，卡普蘭曲線分析顯示第一次輸注美羅華后36個月內無復發生存率為60%。孫善芳等[8]治療的ITP患者中患者全部達到CR水平，平均反應時間為2周（1～12周），其中有2人在48和68周后復發，藥物治療后所有的患者B細胞均減少。我們治療中小劑量組患者達到CR水平的較高，而常規劑量組患者達到CR水平相對不如前者，而且具體機制尚有待進一步的研究論證，此外我們使用的檢測指標中仍然以血小板指標等為主，迄今為止，大多數研究并未發現可以預測利妥昔單抗療效的常規實驗指標，但臨床普遍認為早期接受利妥昔單抗治療的患者預后要好于先接受其他治療無效后再轉用此藥。

綜上所述，我們研究認為小劑量的利妥昔單抗在治療難治性血小板減少性紫癜效果明顯，值得臨床進一步推廣。

[參考文獻]

[1] 徐昕，徐茂忠，趙鈺，等. 美羅華治療難治性免疫性血小板減少性紫癜8例療效觀察[J].山東醫藥，2010，50（33）：6.

[2] 張愛梅，張喜，孫鴻霞. 免疫抑制劑聯合丙種球蛋白治療難治性血小板減少性紫癜臨床研究[J]. 醫藥論壇雜志，2008，29（19）：76-77.

[3] 羅曼，張克儉. 美羅華在成人難治性特發性血小板減少性紫癜中的臨床應用[J]. 臨床血液學雜志，2010，23（6）：701-704.

[4] 楊菊妃，李娟，莫義玲，等. 美羅華治療難治性特發性血小板減少性紫癜的護理[J].護理學雜志，2010，25（15）：89-90.

[5] 龐東梅，陳潔，逯秀玲，等. 小劑量利妥昔單抗在特發性血小板減少性紫癜病人治療中的觀察及護理[J]. 護士進修雜志，2010，25（21）：1965-1966.

[6] 曹銘華，熊福水. 利妥昔單抗治療難治性特發性血小板減少性紫癜二例報告[J]. 實用臨床醫學，2009，10（1）：26.

[7] 王文，俞慶宏，張海燕，等. 利妥昔單抗治療糖皮質激素無效的特發性血小板減少性紫癜療效觀察[J]. 中華內科雜志，2008，47（3）：225-227.

[8] 孫善芳，潘懷富. 小劑量美羅華治療難治ITP的臨床療效觀察[J]. 實用臨床醫藥雜志，2010，14（23）：105-106.

（收稿日期：2011-03-29）

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