兒童特發(fā)性中樞性性早熟藥物的治療進展

[摘要] 特發(fā)性中樞性性早熟（ICPP）是丘腦-垂體-性腺軸提前發(fā)動導(dǎo)致并無器質(zhì)性病變的性早熟，臨床常以激素水平檢驗、激發(fā)試驗結(jié)合影像學(xué)檢查和骨齡檢測做出診斷。治療ICPP的最新藥物有促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）、重組生長激素（rhGH）等。本文就ICPP的臨床藥物治療進展做如下綜述。

[關(guān)鍵詞]特發(fā)性中樞性性早熟；促性腺激素釋放激素類似物；重組生長激素

[中圖分類號]R725.4 [文獻標識碼]A[文章編號] 1673-9701（2011）19-23-02

性早熟是一種兒童發(fā)育異常，近年來，由于環(huán)境惡化以及飲食習(xí)慣的變化，發(fā)病率日趨升高，在臨床上非常常見。患兒由于性發(fā)育啟動時間提前，心理發(fā)育未能同步，往往對家長和患兒都會產(chǎn)生不良的心理影響；同時多數(shù)性早熟患兒的最終成年身高與骨齡預(yù)測的正常身高有很大差距，因此家長和社會對性早熟的關(guān)注度越來越高。

1特發(fā)性中樞性性早熟的認識及藥物治療原則

1.1對ICPP的認識

性早熟是指男童在9歲前，女童在8歲前呈現(xiàn)第二性征。按發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)分為中樞性（促性腺激素釋放激素依賴性）性早熟和外周性（非促性腺激素釋放激素依賴性）性早熟。中樞性性早熟是由下丘腦提前分泌和釋放促性腺激素釋放激素（GnRH），激活垂體分泌促性腺激素使性腺發(fā)育并分泌性激素，從而使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)，具有與正常青春發(fā)育類同的下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）發(fā)動、成熟的程序性過程，直至生殖系統(tǒng)成熟。其病因比較復(fù)雜，有由中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變引起的，也有呈自限性發(fā)展的不完全性中樞性性早熟，還有由外周性性早熟轉(zhuǎn)化而來，但是臨床最多見的還是未能發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變的，稱為特發(fā)性中樞性性早熟（ICPP）。在中樞性性早熟患兒中女孩中，80%以上為ICPP，男孩則反之[1]。

1.2#8195; ICPP的藥物應(yīng)用原則

ICPP藥物治療目標為改善患兒最終成年身高，控制和減緩第二性征成熟程度和速度，令性早熟所致的相關(guān)的社會或心理問題（如早初潮）得到緩解。臨床診斷的檢測指標：促黃體生成激素（LH）＞3.0～5.0IU/L、雌激素和睪酮水平升高；激發(fā)試驗以GnRH靜脈注射時及注射后30min，60min三次采血，測定LH水平，激發(fā)峰值LH＞（3.3～5.0）IU/L，同時LH/FSH比值＞0.6。子宮卵巢B超已進入青春發(fā)育狀態(tài)，MRI檢查排除器質(zhì)性病變同時骨齡檢測顯示明顯超前而骺端尚未開始融合，骨齡大于年齡2歲或以上；女性患兒骨齡≤11.5歲，男性患兒骨齡≤12.5歲；預(yù)測成年女性患兒身高<150cm，男性患兒身高<160cm，或根據(jù)骨齡判斷的身高SD＜-2SD（據(jù)遺傳靶身高判斷）；性發(fā)育進程迅速，骨齡增長/年齡增長>1。具備以上指征就提示應(yīng)當進入藥物治療程序。且以治療最終身高為目的的療程會比較長，往往持續(xù)2～3年，甚至5年。患兒需定期隨訪，根據(jù)病情調(diào)整用藥劑量。但是符合以下指標的PICC患兒應(yīng)不用或慎用GnRHa 治療[2]：骨齡檢測提示女性患兒> 11.5歲，男性患兒＞12.5歲；靶身高低于同年齡、同性別正常兒童2 個標準差；女孩初潮或男孩遺精后1年以上。另外有一些ICPP患兒的病情進程緩慢，且對最終身高影響不大，也不需要進行藥物治療。

2治療ICPP的藥物

2.1GnRH類似物（GnRHa）

是當前比較前沿且廣泛的治療選擇，目前常用制劑有曲普瑞林和亮丙瑞林的緩釋劑，推薦劑量為（60～100）μg/kg，每四周注射一次。

2.1.1 曲普瑞林 目前治療中樞性性早熟最理想的藥物，能迅速有效地抑制第二性征的成熟和身體直線生長的速度，停藥后青春期發(fā)育的自然過程不受影響。這是一種人工合成物，將D-色氨酸取代天然GnRH分子中第6位的L-甘氨酸形成一種新的GnRHa，其生物學(xué)效能是原型GnRH的35倍，且對抗酶水解的能力增強，在血漿中的半衰期延長。曲普瑞林在體內(nèi)對垂體促性腺激素的合成和釋放產(chǎn)生短暫的興奮作用后，垂體進入失敏感期，促性腺激素的分泌減少，并進而引起性激素的分泌減少，可以達到去勢的低水平，另有研究提示另一作用機制：通過降低外周GnRH受體的敏感性產(chǎn)生直接的性腺抑制作用[3]。曲普瑞林緩釋注射劑一次注射可維持約治療水平30d，停藥后垂體的失敏感性可迅速逆轉(zhuǎn)，不產(chǎn)生永久性抑制效應(yīng)。

2.1.2 亮丙瑞林 能與GnRH 受體有較強的親和力，在首次給藥后能立即產(chǎn)生一過性的垂體-性腺系統(tǒng)興奮作用（急性作用），然后抑制垂體生成和釋放促性腺激素。它還進一步抑制卵巢和睪丸對促性腺激素的反應(yīng)，從而降低雌二醇和睪丸酮的生成（慢性作用）。隨著性激素水平的下降，患兒的第二性征的發(fā)育明顯減慢甚至退縮；骨齡的快速增長被抑制，骨齡和實際年齡的比值下降，從而改善最終身高。

2.2重組人生長激素（rhGH）

是由191個氨基酸殘基或N端有一甲硫氨酸的192個氨基酸殘基組成的蛋白，可促進人體蛋白質(zhì)合成，增強對鈉、鉀、鈣、磷、硫等重要元素的攝取與利用，并且通過各種途徑作用于骨。rhGH可以正性作用于破骨細胞，促進骨吸收；可以促進生長期的骨骺軟骨形成，加快軟骨生長，還可以通過胰島素樣生長因子1、胰島素樣生長因子2間接促進骨細胞的脫氧核糖核酸、膠原和非膠原蛋白質(zhì)的合成，使得骨皮質(zhì)形和骨細胞的復(fù)制加快[4]，從而使軀體增高。目前臨床多與GnRHa合用治療由于應(yīng)用GnRHa 出現(xiàn)生長減速的ICPP患兒，還可以應(yīng)用于青春期即將結(jié)束，骨骺趨向閉合，但是身高仍然滯后的患者，推薦劑量（0.12～0.15）IU/kg，每日注射一次。

2.3 激素類藥物

是傳統(tǒng)治療性早熟的藥物，但是應(yīng)用注意到激素類藥物只是單純抑制促性腺性激素，抑制性腺發(fā)育，不能延緩骨骺的閉合，對身高治療沒有任何療效甚至?xí)档妥罱K身高，目前臨床應(yīng)用逐漸減少。

2.3.1 甲羥孕酮 為孕激素類藥物，無雌激素活性，可抑制垂體產(chǎn)生性激素，從而抑制卵泡成熟，使得第二性征撤退，月經(jīng)來潮中斷。

2.3.2達那唑 為雄激素抑制藥物，具有抗促性腺激素作用和輕度雄激素作用[5]，作用于垂體-卵巢軸，抑制促性腺激素的生成，減少卵泡刺激素和LH釋放而且能直接抑制卵巢的甾體激素的生成，作用于子宮內(nèi)膜細胞的雌激素受體部位，使得第二性征撤退。

3治療ICPP過程中的不良反應(yīng)

3.1GnRHa

研究證實應(yīng)用GnRHa會使部分患者生長減速，此種情況的出現(xiàn)很可能是由于ICPP患兒HPGA提前發(fā)動、激素暴露以致老化， 其接受藥物治療后的生長速度與開始治療的年齡骨齡、治療結(jié)束時的骨齡呈負相關(guān)[6]。另文獻報道GnRHa對生長激素存在直接和間接的抑制作用[7]，還出現(xiàn)了不明機制的可逆性骨質(zhì)損失和體重增長。

3.1.1曲普瑞林對女童卵巢初始刺激可能導(dǎo)致女性患兒出現(xiàn)少量陰道出血，但是在隨后的治療中會消失。如果之后的藥物使用還是會出現(xiàn)這種情況則提示可能有其他病變的存在，需要深入檢查。如同成人，兒童也有出現(xiàn)過敏反應(yīng)的報道，如瘙癢、蕁麻疹、皮疹、水腫發(fā)生。一些患兒出現(xiàn)腹痛、惡心、嘔吐、頭痛、潮熱、高血壓、情緒紊亂、發(fā)熱、視覺異常、注射處疼痛。

3.1.2亮丙瑞林不良反應(yīng)可能出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎（＜0.1%）；出現(xiàn)過敏樣癥狀（＜0.1%）；谷草轉(zhuǎn)氨酶（GOT）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（GPT）值升高，肝功能障礙或黃疸（出現(xiàn)機率未知）；骨痛，肩背疼痛，骨質(zhì)下降；皮炎或頭部生長毛發(fā)；心電圖異常或心胸比率增大；貧血或血小板減少；惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉；給藥部位注射部位疼痛，硬結(jié)或發(fā)紅 膿腫；其他如水腫、胸部壓迫感、寒戰(zhàn)、倦怠感、口唇和肢體麻木、感覺異常、耳聾、耳鳴、發(fā)熱、總膽固醇，甘油三酯或尿酸升高、高鉀血癥、血糖水平升高、虛弱等等。

3.2重組人生長激素（rhGH）

應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)有的患兒在使用過程中會產(chǎn)生抗生長激素抗體，導(dǎo)致療效下降。還發(fā)現(xiàn)應(yīng)用兒童的白血病發(fā)病率較未應(yīng)用兒童略高；以及感覺異常，甲狀腺機能減退，血液淋巴系統(tǒng)異常代謝營養(yǎng)混亂，高血壓，注射部位紅腫等。

3.3 激素類藥物

其應(yīng)用在兒童體內(nèi)會產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，如肥胖、多毛、男性化等。

4藥物合用

GnRHa治療ICPP時部分患兒出現(xiàn)生長減速明顯，這是由于GnRHa可以減慢骨的成熟速率，同時可能影響體內(nèi)生長激素的分泌，一些患兒應(yīng)用GnRHa治療一個階段后，身高增長緩慢或接近停滯，已至于無法顯示GnRHa對患兒身高的治療作用，甚至?xí)绊懟純旱淖罱K身高時，臨床需要考慮聯(lián)用rhGH促進ICPP患兒的生長，通過對骨齡的追趕改善成年身高[8-9]。但是目前對此的研究大多是小樣本研究，臨床應(yīng)用需要嚴格掌握指征。GnRHa會導(dǎo)致可逆性的骨質(zhì)流失，因此患者需要同時進行鈣劑和維生素AD的補充。另外GnRHa不能與升高泌乳素濃度的藥物同時使用，因為此類藥物能降低垂體中的GnRH受體水平，影響GnRHa的療效。

5治療體會

目前家長對性早熟都有了一定程度的了解，但是往往比較片面和拖延。男童在9歲前、女童在8歲前表現(xiàn)有第二性征提前出現(xiàn)就應(yīng)該提示患兒盡快就醫(yī)。對已經(jīng)確診ICPP的患兒除了應(yīng)用藥物治療，還應(yīng)對患兒及家屬進行必要的心理輔導(dǎo)，減少由于性早熟帶來的心理負面影響，樹立對治療的信心和耐心。由于對ICPP的治療是一個長期的過程，根據(jù)患者的病情治療周期往往需要2～3年甚至5年，要注重提高患者依從性，定期復(fù)查，及時調(diào)整用藥劑量，個性化治療，同時加強對不良反應(yīng)監(jiān)控，使得治療長期有效的進行。同時需要告誡患兒及家屬，改變患兒生活習(xí)慣和飲食習(xí)慣。晚上早睡可增加體內(nèi)生長激素的分泌，避免攝入含有性激素類的食物或藥物、反季節(jié)蔬菜水果，食物要多樣化、均衡化，多吃新鮮的水果、蔬菜及蛋類、富含鈣和維生素D 的食物，以及牛奶、西紅柿、動物肝臟、魚等富含賴氨酸的食品，達到調(diào)節(jié)體內(nèi)代謝平衡，提高對谷類蛋白質(zhì)的吸收，改善患兒體質(zhì)，加快生長。對于有性激素類的食物、反季節(jié)蔬菜水果，快餐、滋補品應(yīng)盡量不要食用。建議患兒多做有氧運動。運動對骨發(fā)育是除了藥物最有效的促進手段，通過運動加快血液循環(huán)，對骨發(fā)育產(chǎn)生正性作用，促進四肢骨骼增長增粗，骨密度增加，從而達到促進生長的作用。研究表明，垂體生長激素的分泌在充分的有氧運動后有所增加，能夠幫助克服GnRHa應(yīng)用過程中生長減速的作用，且適量的有氧運動沒有任何不良反應(yīng)[10]。

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（收稿日期：2011-03-08）