辛可寧的拆分\\晶體結(jié)構(gòu)及其季銨鹽的制備

摘 要:通過(guò)聚酰胺薄膜拆分了辛可寧與辛可尼丁。X射線單晶衍射確定了辛可寧的立體構(gòu)型。晶體結(jié)構(gòu)表明，該化合物分子內(nèi)存在一個(gè)O-H...N2氫鍵。晶體屬于單斜晶系，P21空間群，晶胞參數(shù):a=10.6757(4)，b=7.1094(3)，c=11.1173(4)，β=109.094(1)°，V＝797.36(5)3，Z＝2，Dc＝1.226g/cm－3，＝0.08mm－1，R1=0.040，wR2=0.138.立體構(gòu)型為10S，11R，13S，17R.同時(shí)利用分離出來(lái)的辛可寧合成了手性催化劑檸檬酸辛可寧季銨鹽季銨鹽并且用IR，13CNMR，元素分析等進(jìn)行了表征。

關(guān)鍵詞:辛可寧 晶體結(jié)構(gòu) 拆分 檸檬酸辛可寧

中圖分類號(hào):O6文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1674-098X(2011)04(a)-0121-03

辛可寧是金雞納生物堿中的一種光活性天然生物堿，由金雞納樹皮提取而的。金雞納堿包括辛可寧(Cinchonine)、辛可尼丁(Cinchonidine)、奎寧(Quinine)、奎寧定(Quinidine)及其鹽類。它們各由剛性喹啉環(huán)單元和奎寧環(huán)單元構(gòu)成。它不僅是治療瘧疾的良藥而且被廣泛地應(yīng)用到Michanel加成反應(yīng)、手性的不對(duì)稱還原反應(yīng)和烯烴的不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)等。尤其作為手性不對(duì)稱反應(yīng)的催化劑因?yàn)槠渚哂蟹磻?yīng)條件溫和、對(duì)環(huán)境友好等特點(diǎn)而受到廣大化學(xué)家的青睞。最早涉足該領(lǐng)域的是Wynberg等。但直至1998年Lygo等用9-蒽甲基氯對(duì)辛可寧和辛可尼定進(jìn)行季銨鹽化，制得新型相轉(zhuǎn)移催化劑，以次氯酸鈉(13%)為氧化劑，催化查爾酮的環(huán)氧化反應(yīng)，才取得了重大突破。Corey等以KClO(8mol/L)為氧化劑，使用同樣的催化劑，在-40℃進(jìn)行該類反應(yīng)，進(jìn)一步提高了反應(yīng)的對(duì)映選擇性。同樣使用金雞納堿衍生的手性相轉(zhuǎn)移催化劑，Arai課題組以H2O2(30%)為氧化劑，催化查爾酮的環(huán)氧化反應(yīng)，也取得了不錯(cuò)的效果。此外，類似反應(yīng)還有以金雞納生物堿類季銨鹽為手性相轉(zhuǎn)移催化劑，用三氯異氰酸(TCCA)進(jìn)行環(huán)氧化的報(bào)道。最近，Takashi等以NaClO為氧化劑，以聯(lián)萘酚衍生的手性相轉(zhuǎn)移催化劑催化該反應(yīng)，也取得了很好的結(jié)果。同時(shí)被廣泛地應(yīng)用到醫(yī)藥領(lǐng)域。由于辛可寧與辛可尼丁結(jié)構(gòu)類似僅有兩個(gè)C的手性相反，所以很難拆分。本文報(bào)道了在聚酰胺薄膜上，用β～CD分離了辛可寧和辛可尼丁，并培養(yǎng)了辛可寧單晶確定了其立體結(jié)構(gòu)。這將對(duì)天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與催化反應(yīng)以及天然產(chǎn)物對(duì)生命體系中相關(guān)的生命現(xiàn)象提供重要信息。同時(shí)制備了辛可寧季銨鹽手性催化劑。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑和儀器

聚酰胺膜浙江黃巖化工廠；β-CD淘灣化工廠；辛可寧和辛可尼丁中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)上海化學(xué)試劑公司；檸檬酸中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)上海化學(xué)試劑公司；單晶衍射儀RigakuRAXIS-RAPID；BrukerAC-80型核磁共振儀(美國(guó)Varian公司，TMS做內(nèi)標(biāo))；1106全自動(dòng)元素分析儀(意大利Carlo-Erba公司)；其它試劑均為市售分析純，未作進(jìn)一步處理。

1.2 辛可寧的分離

按參考文獻(xiàn)方法分離了辛可寧與辛可尼丁。

1.3 辛可寧單晶的培養(yǎng)及測(cè)定

取分離后的得到的產(chǎn)物辛可寧0.2g溶于15mL甲醇中。緩慢揮發(fā)溶劑一周左右，得到針狀無(wú)色單晶。

取0.30×0.30×0.04mm無(wú)色晶體，于RigakuRAXIS-RAPID型X射線單晶衍射儀上，用石墨單色器單色化的(MoKα x=0.071073）輻射光源。在153(2)K下，以ωscans掃描方式在3.20°＜θ＜27.50°范圍內(nèi)，極限指數(shù)為－11≤h≤13，-9≤k≤9，－14≤l≤14，共收集衍射點(diǎn)7846個(gè)其中獨(dú)立衍射點(diǎn)1964個(gè)。晶體用直接法解出。讀取全部非氫原子坐標(biāo)及各相異性參數(shù)進(jìn)行全矩陣最小二乘法修正。全部數(shù)據(jù)用經(jīng)驗(yàn)值校正，晶體結(jié)構(gòu)由直接法(SHELXS-97)解出，根據(jù)E圖確定大部分非氫原子的位置，剩余非氫原子坐標(biāo)由數(shù)輪差值Fourier合成陸續(xù)確定。最終結(jié)果為:R＝0.138，wR＝0.04(其中w=1/[σ2(Fo2)+(0.0821P)2+0.216P]，P=(Fo2+2Fc2)/3)，(Δ/σ)max＝0.001，S＝1.02，在最終差電子云圖中，Δρmax＝0.27e－1，Δρmin＝－0.26e－1.全部計(jì)算用SiemensSHELXTL程序包完成。

1.4 季銨鹽的制備

取檸檬酸0.192g(0.001mol)溶于30mL60℃的去離子水中，在攪拌下緩慢加入0.294g(0.001mol)辛可寧。反應(yīng)至辛可寧全部溶解后再保溫反應(yīng)3小時(shí)。減壓蒸餾除去溶劑。乙醇和乙醚多次重結(jié)晶。

辛可寧：Anal.calcd.(%)forC19H22N2O:C，77.52;H，7.53;N，9.52.Found(%):C，77.66;H，7.82;N，9.45.13CNMR(CD3OD):δ152.2，150.9，148.8，141.7，130.7，130.0，128.1，127.2，124.5，120.0，115.1，72.4，61.3，50.8，50.3，41.4，29.7，27.2，21.8.

辛可寧檸檬酸：Anal.calcd.(%)forC25H30N2O8:C，61.72;H，6.22;N，5.76.Found(%):C，61.76;H，6.32;N，5.65.13CNMR(D2O):δ179.3，175.5，153.0，146.3，141.1，136.9，133.1，129.6，125.2，124.3，123.4，119.4，116.9，74.2，67.8，59.9，49.7，48.8，44.1，36.2，26.9，22.4，18.26.(如圖1、2)

2 結(jié)果與討論

圖3為辛可寧晶體結(jié)構(gòu)圖，圖4為分子堆積圖，非氫原子坐標(biāo)和等價(jià)各向同性參數(shù)溫度因子列于表1，部分鍵長(zhǎng)鍵角列于表2，3，氫鍵數(shù)據(jù)列于表4。該晶體屬于單斜晶系，P21空間群，a＝10.6757(4)，b＝7.1094(3)，c＝11.1173(4)，β＝109.094°，Z＝2，F(xiàn)(000)＝720.0，Dx＝1.226g/cm-3，Mu＝0.08mm-1，V＝797.36(5)3R1＝0.04，wR2＝0.0138，S＝1.02.如圖1所示，辛可寧具有典型的喹啉結(jié)構(gòu)（C1-C6，N1構(gòu)成）其中C2-C3、C4-C5、C7-C8鍵長(zhǎng)是典型的共軛鍵，鍵長(zhǎng)介于1.32-1.38之間。同時(shí)發(fā)現(xiàn)三個(gè)介于1.47-1.48之間的鍵長(zhǎng)，該鍵長(zhǎng)歸屬于N-C鍵。1.297(6)鍵長(zhǎng)歸屬于C=C鍵。

在堆積圖中可以看到，原子O和H(O0)形成了一個(gè)分子間氫鍵O-H(O0)...N(2)（-x+1，y+1/2，-z+1）(O…N(2)＝2.741(3))，該氫鍵使辛可寧分子沿b軸形成了一維類似超分子的結(jié)構(gòu)(圖2)。

在檸檬酸辛可寧制備過(guò)程按照檸檬酸：辛可寧（摩爾比）=3∶1、2∶1、1∶1投料反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)3∶1和2∶1比例反應(yīng)時(shí)有大量不溶解的辛可寧懸浮于液體表面，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間和改變反應(yīng)溫度均不起效。而1:1條件下辛可寧全部溶解參與反應(yīng)。通過(guò)元素分析對(duì)照也發(fā)現(xiàn)實(shí)際是按照1∶1比例進(jìn)行反應(yīng)的。因此盡管檸檬酸含有三個(gè)羧基但是參與反應(yīng)的只有一個(gè)羧基。通過(guò)核磁數(shù)據(jù)可以看出參與反應(yīng)的是中間的羧基。因?yàn)橄噜徚u基的存在導(dǎo)致該羧基更易于電離參與反應(yīng)。

參考文獻(xiàn)

[1]李全蓮.聚合物夫在手性季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑的合成及其在不對(duì)稱催化反應(yīng)中的性能研究[D]蘭州:西北師范大學(xué)2008.

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