抗結核藥物性肝損害

盧水華，王琳，肖和平

(1.上海市公共衛生臨床中心，201508;2.解放軍第85醫院，上海 200235;3.同濟大學附屬上海市肺科醫院，200433)

抗結核藥物性肝損害是指抗結核藥物經消化道和靜脈等途徑進入人體而導致的肝臟損害。多數文獻報道抗結核藥物性肝損害的發生率在3% ～10%，少數文獻報道發生率＞10%。抗結核藥物性肝損害經及時處理，預后一般較好，但其中仍有0.40% ～1.50%的患者因為嚴重肝損害死亡。抗結核藥物引起的肝損害降低了患者對治療的依從性，直接影響了結核病的防治效果［1］，應引起高度重視。

1 抗結核藥物引起肝損害的頻率

各種抗結核藥物引起肝損害的頻率不同。日本的統計肝損害頻率高的藥物有利福平、丙硫異煙胺、吡嗪酰胺、氨硫脲、對氨基水楊酸等;肝損害頻率低的藥物有異煙肼;基本不發生肝損害的藥物有鏈霉素、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素、乙胺丁醇、環絲氨酸。WHO推薦的標準短程化療方案中，聯用利福平、異煙肼對肝損害等不良反應有協同效應［2］，異煙肼+利福平+吡嗪酰胺三聯用藥可增加肝損害的發生風險［3］。

2 抗結核藥物性肝損害分型

抗結核藥物性肝損害可分為急性和慢性，其中急性肝損害占絕大多數，按國際藥物性肝損害RUCAM評分分型標準［4］分為3型。①肝細胞損害型:血清丙氨酸氨基轉移酶≥2倍正常值上限，且丙氨酸氨基轉移酶/堿性磷酸酶 ≥5，臨床表現不典型，黃疸不明顯，可伴過敏癥狀，丙氨酸氨基轉移酶升高為其主要特征。②膽汁淤積型:血清堿性磷酸酶≥2倍正常值上限，或丙氨酸氨基轉移酶/堿性磷酸酶≤2，又分為a.毛細膽管型，患者有結合膽紅素、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉移酶升高，丙氨酸氨基轉移酶/天冬氨酸氨基轉移酶輕微升高;b.肝毛細膽管型，患者有腹痛、發熱，類似急性黃疸性肝炎或膽道梗阻表現，還可有超敏反應，年齡較大的患者易發生此類肝損害，代表藥物有阿莫西林/克拉維酸、大環內酯類抗生素。③混合型:臨床及生化指標介于肝細胞損傷型與膽汁淤積型之間，患者同樣也可有超敏反應，丙氨酸氨基轉移酶/堿性磷酸酶在2～5之間，肝組織學提示肉芽腫生成。

ANDRADE等［5］研究表明，人白細胞抗原Ⅱ基因型影響藥物性肝損害的類型。王曉麗等［6］的研究顯示，抗結核藥物引起肝損害中，肝細胞型占25%，膽汁淤積型占35%，混合型占40%。

3 抗結核藥物性肝損害的發病機制

抗結核藥物的肝毒性的機制各不相同，且尚未完全明確。可能的機制包括代謝產物調節毒性、超敏反應/自身免疫及調節內皮病變作用，膽汁分泌受阻、小膽管的自身免疫性破壞，脂蛋白分泌減少，脂肪酸線粒體β氧化受阻，溶酶體磷酸酶阻滯，動脈缺損引起膽管缺血，肝星狀細胞激活等。總體而論，藥物肝損害的機制包括藥物對肝臟的毒性損害、機體對藥物的特異質方面兩個方面。

藥物對肝臟的損害包括直接損害和間接損害。直接損害的藥物多屬于原漿毒性，對肝細胞及細胞器無選擇性;間接損害包括免疫介導性肝損害、線粒體失能、肝星狀細胞、巨噬細胞放大藥物肝毒性作用等機制。機體對藥物的特異質反應是由于機體個體差異而非用藥不當造成的藥物反應過程，是由于一連串的偶然事件造成的，即“多點攻擊(multihit)”。特異質反應的發生包括了遺傳性因素和獲得性因素，遺傳性因素是由于遺傳基因差異使得某些個體肝臟藥酶系統與眾不同，呈現藥物代謝的個體差異，其中以細胞色素P450(CYP)的酶基因變異最為常見，其他如乙酰化功能缺陷與2型N-乙酰基轉移酶失活有關，人群中存在乙酰化快型和慢型兩種類型。在乙酰化慢型者，INH肝損害的發病的危險性較高［2］，另外巰氧化缺陷，谷胱甘肽合成缺陷等免疫系統的遺傳缺陷可能與藥物肝毒性有關，獲得性因素中包括年齡、性別、營養狀態、妊娠、慢型酒精濫用、藥物相互作用、自體并發的肝臟疾病或肝外疾病、炎癥反應等均為相關因素［7］。

4 抗結核藥物性肝損害的處理

4.1 抗結核藥物性肝損害的診斷 藥物性肝損害的診斷為排除性診斷，發現肝功能異常后，首先詳細詢問抗結核藥物和合并用藥的種類和過程、飲酒史、變態反應史、家族成員藥物不良反應史、用藥及停藥后出現不良反應的時間、肝臟基礎疾病或其他疾病。通過影像學和生化、免疫檢查排除各種病毒、細菌、自身免疫性疾病、代謝性疾病、肝膽結石、感染、腫瘤以及局部或全身循環障礙。積極尋找提示藥物性肝損害的證據，血液中嗜酸粒細胞升高、肝組織嗜酸粒細胞浸潤及肉芽腫形成，有時并發變態反應，高度提示藥物性肝損害。患者停藥8 d內丙氨酸氨基轉移酶下降50%是藥物性肝損害的有力證據。當懷疑患者有其他潛在肝臟疾病或難以將藥物與肝損害聯系時，可行肝穿刺活檢。

4.2 治療原則 藥物性肝損害治療的關鍵是停用并防止重新給予引起肝損害的藥物，早期清除和排泄體內藥物。對發生藥物性肝損害的患者應加強支持治療，臥床休息，密切檢測肝功能等指標，特別是監測急性肝功能衰竭和進展為慢性肝功能衰竭的征象。一般來說，抗結核藥物引起的單項轉氨酶升高不超過正常值高限的3倍時，不需停用抗結核藥物，5～7 d復查肝功能，若復查繼續升高或超過正常值的3倍，暫停抗結核藥物，加用保肝降酶治療，轉氨酶恢復正常后，仍可繼續原方案抗結核治療，定期監測肝功能，若再次出現轉氨酶升高，或出現肝功能檢查其他指標的異常者，需避免使用相關藥物;若轉氨酶超過正常值的3倍，有癥狀或血膽紅素超過正常值的3倍，應立即停用抗結核藥物，保肝治療密切觀察;若轉氨酶超過正常值的5倍，有明顯癥狀或血膽紅素超過正常值的5倍，應立即停用抗結核藥物，積極保肝利膽治療，嚴重肝損害應住院采取綜合治療措施［8］。

有研究表明，多因素Logistic回歸分析提示血清清蛋白、總膽汁酸、直接膽紅素、凝血酶原時間是影響預后的因素。血清清蛋白值越低，總膽汁酸、直接膽紅素、凝血酶原時間值越高則預后可能越差［6］。

4.3 治療藥物 治療藥物性肝損害可選擇的藥物有抗氧化藥、保護性物質前體、阻止損傷發生過程的干預藥或膜損傷的修復藥等。其中多烯磷脂酰膽堿能使受損的肝功能和酶活力恢復正常，促進肝組織再生，調節肝臟的能量平衡，轉化中性脂肪和膽固醇;甘草甜素類具有較強的抗炎、保護肝細胞膜及改善肝功能的作用;熊去氧膽酸有穩定細胞膜，免疫調節及線粒體保護作用，促進膽酸在細胞和膽小管的運輸;水飛薊素具有抗過氧化活性，穩定肝細胞膜，增強肝細胞的修復能力和再生能力;還原型谷胱甘肽能加速自由基的排泄，有助于減輕毒副作用，保護肝臟的合成、解毒、滅活激素等功能，并促進膽酸代謝;腺苷蛋氨酸可通過轉甲基作用，增加膜磷脂的生物合成，增加膜流動性，加快膽酸的轉運，同時通過轉硫基作用增加肝細胞的解毒作用和對自由基的保護作用等;前列腺素E作為一種抗氧化藥可用于藥物型肝損害的輔助治療。另外，糖皮質激素在藥物誘導的肝損害患者中可考慮使用，尤其有免疫高敏感性證據的患者。切忌盲目使用護肝藥物，以免增加肝臟負擔。

4.4 肝損害并發變態反應 抗結核藥物的變態反應有:發熱、藥物疹、剝脫性皮炎、流感樣綜合征、過敏性休克等同時并發肝損害，處理肝損害的原則同上，過敏問題需要做相應處理，剝脫性皮炎和過敏性休克必須及時使用糖皮質激素以免發生死亡的危險。

4.5 重癥藥物性肝炎與肝功能衰竭 國內外均有利福平引起急性肝細胞壞死性肝炎發生肝功能衰竭而迅速死亡的報道。對重癥肝炎應積極治療搶救，避免肝功能衰竭，盡快轉入重癥肝病科監護治療。停用全部肝損害的藥物，維持水、電解質及熱量平衡，促進肝細胞再生，靜脈輸注鮮血、清蛋白，采取胰高糖素-胰島素療法，給予促肝細胞生長素、前列腺素E，補充生理性代謝物質三磷腺苷、輔酶A等，改善微循環，控制出血，糾正氨基酸代謝紊亂，預防和控制肝性腦病、繼發感染、低血糖及腎功能不全等，認真評估患者病情，積極進行人工肝支持治療，部分患者需進行肝移植治療。

5 確定肝損害的藥物

由于抗結核治療為多種藥物聯合治療，具體藥物的確定方法有①直接鑒別法:發生肝損害后停用全部抗結核藥物，待肝損害恢復后，開始試用一種藥物，若有肝損害反應，則該藥為肝損害的藥物，如無肝損害反應，再試用另外一種藥物;②間接鑒別法:出現肝損害后，開始只停用一種肝損害可疑藥物，如肝損害反應消失，即可明確肝損害藥物，如不消失，再停用另外一種藥物，直至明確肝損害藥物。前者多用于重癥患者，后者適用于輕癥患者，如單項轉氨酶輕度升高，或單項實驗室所見的黃疸，或只有這兩項肝損害而無變態反應的患者。需要注意的是利福平導致肝損害時，停用后肝功能恢復，第二次再用往往會發生比第一次更為嚴重的肝損害，甚至導致死亡的危險，因此，原則上禁止利福平作激惹試驗或脫敏試驗。

6 原有肝損害患者抗結核藥物的選擇應用

6.1 可用的藥物 原有肝損害時應首選不損害肝或基本不損害肝的抗結核藥物，如氨基苷類的基本不發生肝損害的藥物有鏈霉素、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素、乙胺丁醇及環絲氨酸。另外乙胺丁醇除偶可引起黃疸，基本屬于不損害肝的藥物，臨床證明是有效的。WHO在2008年出版的《耐藥結核病規劃管理指南2008年緊急修訂版》中對抗結核藥物進行了5組分類［9］，其中亞胺培南及利奈唑胺列為可用藥物。

6.2 慎用的藥物 如異煙肼、莫西沙星、左氧氟沙星、氯法齊明、克拉霉素、阿莫西林/克拉維酸等，應慎重使用這些藥物并注意密切觀察病情變化。

6.3 忌用的藥物 如利福平、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸、氨硫脲，一般不用或忌用。

在選擇藥物進行合理的抗結核治療的同時，要同時注重原發疾病的治療及營養、支持和免疫治療［10］。

7 抗結核藥物性肝損害的預防

抗結核治療前應當常規做肝功能檢查，推薦做乙型肝炎病毒檢查;治療過程中嚴密監測肝功能;有肝病史的患者，要選擇應用對肝臟損害少的藥物;乙型肝炎病毒感染陽性患者使用利福平等藥物需謹慎，部分患者需要抗病毒治療;老年、女性、營養不良、糖尿病、嗜酒、低氧的肺結核患者和高原地區的肺結核患者是抗結核藥物出現肝損害的高危人群，應少用或慎用肝臟損害多的抗結核藥物。改變用藥方法，如老年人減少用藥劑量，異煙肼減量為200 mg·d-1，利福平劑量減半使用，可取得與常規劑量同樣的效果［11］。注意個體差異，各種藥物均可造成肝臟毒性作用，一方面應避免不當用藥，另一方面更需要關注個體差異造成的藥物中毒反應。

預防治療:用藥物預防抗結核藥物性肝損害的文獻不少，但缺乏循證醫學研究。在有藥物性肝損害易感因素如老年女性患者、曾經出現肝損害患者、合并可能導致肝損害的藥物患者、存在相關基礎疾病如患有免疫缺陷綜合征、乙型肝炎或丙型肝炎等感染性疾病患者、存在環境因素如飲酒、營養不良等患者及存在遺傳易感性等因素時，建議給予預防治療。

8 存在的問題

我國目前尚沒有針對抗結核藥物不良反應的補償機制，抗結核藥物性肝損害，尤其因此導致的死亡病例，常使結核病防治機構陷入醫療糾紛，影響到國家結核病防治規劃的落實。越來越多的研究關注抗結核藥物性肝損害，但是由于我國對抗結核藥物性肝損害的診斷標準尚未與國際診斷標準接軌，診斷標準不統一，影響了研究結果的普遍性和外推性。目前國際上用于診斷藥物性肝損害的常用診斷標準表，如Maria評分表、經 Danan改良的 RUCAM評分表、源于日本的DDW-J診斷標準等，在國內已經廣泛地被消化科和肝病科采用，但是均沒有被結核科醫生采用［1］。應盡快確立適合我國國情又符合國際規范的抗結核藥物性肝損害的識別、診斷標準、分型標準及治療規范。

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