藥品檢驗中幾個疑難問題的解決

俞信真

(浙江省紹興市食品藥品檢驗所，312071)

藥品檢驗是檢驗藥品質量，保障人體用藥安全、有效及合理的重要手段。藥品檢驗通常是按法定的藥品標準進行檢驗，但在檢驗過程中仍會遇到許多特殊的情況造成檢驗結果偏差。筆者在多年的檢驗工作中遇到過不少疑難問題，現就其中的幾項加以小結，提出注意要點及解決的方法，供同行參考。

1 晶型問題

原料藥的晶型不同，不但關系到其外觀，也影響到其紅外特征以及含量測定的準確性。晶型的不同可使原料藥紅外圖譜與對照圖譜不一致，通常用對照品同法處理后，與供試品同時測定來解決。晶型的不同也影響到個別品種的含量測定，這是較為罕見的。筆者曾遇到一批鹽酸小檗堿片，由東北某藥廠生產，《中華人民共和國藥典》2010年版含量測定方法［1］是取細粉適量，加沸水使鹽酸小檗堿溶解，放冷至室溫。在此過程中，必須自然放冷，若冷至50℃后用自來水沖冷，含量會明顯偏低，重新煮沸也不能恢復。同時測定其他藥廠生產的鹽酸小檗堿片，不存在這種現象，用水沖冷至室溫后，不影響含量。分析原因，鹽酸小檗堿在熱水中溶解，某些特殊晶型必須自然冷卻，若用水沖冷后，少部分結晶又可重新析出，難以溶解，造成含量偏低。

2 引濕性問題

注射用滅菌粉末(粉針劑)在含量測定時，要特別關注其引濕性，若引濕性較強，要注意取樣時的方法。不能按常規方法取裝量差異項下的內容物混勻后取樣，這樣會使供試品吸濕，而使含量明顯偏低。

注射用頭孢菌素類藥品(如注射用頭孢呋辛鈉、注射用頭孢唑林鈉、注射用頭孢哌酮鈉、注射用頭孢替唑鈉等)，注射用青霉素類藥品(如注射用哌拉西林鈉、注射用氨芐西林鈉等)均有引濕性。對于此類藥品，在操作過程中，可改為減量法整瓶取樣，可有效避免由于供試品的吸濕性所引起的測定誤差。

3 放置時間問題

某些易分解的藥品，需要特別注意控制操作時間。例如利福平及其制劑易氧化分解，在測定含量時，最好在液相進樣前稀釋，若供試品與對照品同時稀釋，待對照品進樣分析完畢，已過去約1 h的時間，供試品的含量會因放置1 h而下降2%～5%。在溶出度測定取樣后，需迅速冷卻，即刻稀釋后測定，若自然放置室溫后才稀釋，含量迅速下降，甚至低于限度要求。

維生素C久置色漸變黃，在溶液狀態下更不穩定，故維生素C片在含量測定時需迅速濾過，立即滴定，若不注意操作時間，含量明顯偏低。

4 裝量差異操作問題

注射用滅菌粉末(粉針劑)需要檢查裝量差異，并且平均裝量的大小直接影響其含量，尤其是＜40 mg的小規格粉針劑，因為檢查裝量差異操作不當，可致含量偏低。注射用滅菌粉末裝量差異的操作要點是注意瓶內外壓力的平衡，因為滅菌粉末多采用減壓凍干的工藝，瓶內壓強低于大氣壓。在除去標簽鋁蓋并干燥后，不能直接稱量，必須先開蓋將瓶內負壓放去，使瓶內外壓強相同后，才可稱取整瓶的質量，然后除凈內容物干燥后，再稱取空瓶的質量，得內容物的質量。這一點很重要，瓶內有壓強時就稱量，因瓶與瓶之間的壓強大小不一，裝量差異就比較大，且平均裝量偏輕，進一步造成含量偏低。

5 分層問題

膠囊制劑內容物生產工藝有制粒與不制粒之分，內容物制粒后均一性較好，而不經制粒的粉末，主藥成分與輔料易產生分層現象，導致測得含量與實際投料量不一致。筆者曾遇一諾氟沙星膠囊未制粒，廠家用本廠生產的諾氟沙星原料，生產時投料量100%，但不同的實驗室，測得的結果有 103.6%，116.1%，119.4%，分析原因發現是因為主藥粉末與輔料粉末有分層現象，沾于膠囊壁的粉末多為質輕的輔料，在做裝量差異時，若不注意將沾壁的粉末盡量抖盡后與內容物一起混勻，則在含量測定時會使結果有不同程度的偏高。若僅稱取沾壁的粉末測定，含量僅為標示量的42.1%。若不注意加入沾壁的粉末，測得的含量高達119.4%，不符合規定。故未制粒的膠囊內容物，需特別關注是否有分層現象。同時制藥企業應關注內容物的均勻性，探索合理的制粒工藝。

維生素A為淡黃色油溶液，天冷時會析出結晶，成為結晶與油的混合物，檢驗時需特別注意取樣的代表性和均勻性。曾有一維生素廠在春節前急需檢驗核對一批維生素A原料藥的含量，第一次檢驗，含量僅71%，再取廠里的留樣重做，含量123%，原因是樣品有結晶析出、分層，第一次送樣傾取了上層液，含量偏低，第二次是剩下的下層溶液，含量偏高，因而造成同批含量不均勻。

6 過濾材料的吸附問題

固體制劑在溶出度測定及含量測定時，需注意主藥在過濾材料上的吸附問題，可選用吸附小的濾材濾過，或用適當的方法消除吸附的影響。

在檢查緩釋制劑的釋放度時，尤應注意，因為緩釋制劑釋放度測定往往有2～4個取樣時間點，每次取樣量有限，對于吸附性強的藥品，棄去的初濾液不足以使濾材飽和，極易造成結果偏低。

筆者曾遇一硝酸異山梨酯緩釋片［2］，依法操作，在1，6和12 h分別取溶液5 mL，濾過，溶液進行液相測定，但釋放度偏低，并且幾次測定的偏低點和偏低程度均有所不同。按操作規程考慮了多方面的因素，有溶劑脫氣、控制溫度、控制時間、控制樣品吸取量，換儀器、換人員重做等，但問題仍未解決。分析估計該品種對濾膜可能有較大的吸附性，因為多次取樣，取樣量嚴格按標準規定僅取了5 mL，而取5 mL后棄去的初濾液很有限，不足以消除吸附的影響，另外按操作規程在第2、第3次取樣時換了濾膜，則更不易消除吸附的影響。經初步實驗，棄去少量初濾液后測得的含量比棄去足夠量的初濾液后測得的含量偏低10%以上，普通溶出度過濾器又比液相用一次性過濾器過濾后的含量偏低更多，再次實驗時，改用液相用一次性過濾器，濾液的損耗少，過濾效果好，結果明顯改善，又將取樣量增加到10 mL，將初濾液打回原溶出杯中，剩余的約2 mL直接注入液相測定用樣品瓶中，經過這樣的調整后，消除了吸附的影響，并且前二次取樣量之和僅4 mL，未超過總體積的1%，可不補充溶出介質，簡化了操作。

在以后的檢驗中，筆者配備了溶出度自動取樣系統，每次取樣前，系統會自動沖洗一次藥液，可以飽和濾頭，吸咐的影響基本得以消除。然而又遇到一批硝酸異山梨酯緩釋片，幾次實驗第一時間段的釋放量均偏低。經分析，問題的關鍵仍是吸咐的影響，雖然設置自動取樣量已從5 mL增加到了10 mL，在第一時間段沖洗量還不足以使濾膜飽和。改用手工取樣20 mL以上，將初濾液打回溶出杯，同時對照品溶液也同法過濾后，釋放量上升到25% ～30%，符合1 h釋放量應為標示量的20%～45%的要求。

對吸附力特別強的藥品，必須棄去足夠多的初濾液，使濾膜充分飽和。不能簡單地按標準要求吸取5或10 mL，可多倍取樣后，將初濾液打回原溶出杯中，然后取樣測定，同時對照品溶液也可同法過濾，平行操作可使實驗結果更可靠。

［1］ 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)［M］.北京:中國醫藥科技出版社，2010:640.

［2］ 國家藥典委員會.國家藥品監督管理局國家藥品標準化學藥品地方標準升國家標準(第七冊)［S］.2002:7-263.