勃起功能障礙的藥物治療進展

李明超，劉繼紅

(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院泌尿外科，武漢 430030)

勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)是指陰莖不能勃起及不能維持勃起而完成滿意的性生活。ED已成為困擾全球男性的重要疾病之一。全球范圍內約1.5億男性患有不同程度ED，到2025年，患病人數將會翻一番［1］。ED的治療選擇較多，包括口服藥物磷酸二酯酶5(phosphodies terase 5，PDE5)抑制藥、多巴胺能活化藥、α受體阻斷藥、陰莖海綿體內注射療法、經尿道給藥、真空負壓裝置治療、陰莖假體治療等。目前，藥物治療是治療ED的主要方法并被患者廣泛接受。筆者在本文中將就ED的藥物治療進展作一綜述。

1 陰莖勃起的生理機制

陰莖勃起是一個復雜的神經血管反應過程，它由3個生理系統的相互作用介導:①中樞神經系統;②外周神經系統;③陰莖動脈及海綿體平滑肌。

1.1 中樞神經系統 在視、聽、觸、嗅和幻覺的刺激下，中樞神經系統發出性沖動。中樞神經介導的陰莖勃起的機制非常復雜，其中下丘腦的多巴胺能受體在陰莖的勃起過程中發揮重要作用。在下丘腦視前區中葉和室旁核區有多巴胺能神經元的存在，并且下丘腦尾部到腰骶神經部分存在多巴胺能神經［1］。多巴胺受體激動藥阿撲嗎啡可以誘導雄性大鼠的陰莖勃起，在阿撲嗎啡的作用下，大鼠出現打哈欠、伸背和射精。被閹割的大鼠在長期缺乏雄激素的情況下，阿撲嗎啡能夠恢復其性交積極性［1］。

1.2 周圍神經系統 總的來說，副交感神經興奮，陰莖勃起;交感神經興奮，陰莖疲軟。副交感神經興奮釋放乙酰膽堿，它作用于血管內皮細胞實質釋放一氧化氮(NO)，同時，乙酰膽堿也可作用于非腎上腺非膽堿能神經系統，使其也產生NO，NO 是產生和維持勃起的關鍵神經遞質。然而，有些情況下交感神經興奮可以誘導陰莖勃起。例如，有時極度焦慮的時候陰莖會勃起，這可能是由于中樞神經系統發揮了作用。在正常的生理條件下，交感神經興奮釋放腎上腺素，與平滑肌細胞上的α受體結合，引起血管和海綿竇平滑肌收縮，血流量減少，使陰莖維持疲軟狀態。

1.3 陰莖動脈和海綿體平滑肌 副交感神經興奮，導致陰莖海綿體、海綿竇平滑肌松弛，使血液不斷地流入陰莖海綿竇，海綿竇間隙擴大，陰莖腫脹，陰莖白膜擴張變薄，導致海綿竇與陰莖背靜脈的導靜脈受到壓迫，限制陰莖海綿體內血液流出，使血管內阻力上升，靜脈血不能外流，陰莖內血壓上升，幾乎達到與軀體動脈血壓相等，產生堅硬勃起。此時，流入陰莖的血流量與流出量可取得新的平衡。

NO是維持陰莖海綿體平滑肌松弛的關鍵神經遞質，NO進入海綿體平滑肌細胞刺激可溶解的鳥苷酸環化酶(soluble guanylate cyclase，sGC)，后者使三磷酸鳥苷(guanosine triphosphate，GTP)轉化為環磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophoshpate，cGMP)。環磷酸鳥苷打開鈣離子通道，使鈣離子進入肌細胞的內質網，使平滑肌松弛，允許血液進入陰莖動脈和海綿竇間隙，從而形成陰莖勃起。

PDE5降解cGMP，導致陰莖平滑肌收縮，陰莖疲軟。PDE5抑制藥通過抑制PDE5降解cGMP，使其作為第二信使在陰莖動脈及平滑肌細胞中發揮更為持久的作用，維持陰莖的長時間勃起。西地那非是高選擇性的PDE5抑制藥，在治療ED方面發揮著重要作用。

2 ED的一線治療藥物

PDE5抑制藥被歐盟藥品管理局批準為治療ED的有效藥物。它們不是勃起的發起者，需要給予性刺激的情況下才能誘導陰莖有效的勃起。有效的標準是陰莖維持足夠的硬度并能完成性交。

2.1 西地那非 西地那非(商品名:萬艾可)于1998年問世，是最早出現的PDE5抑制藥，在給藥后30～60 min起效，療效為12 h，如果患者同時進食高脂肪的食物，將會延緩藥物在腸道的吸收而減低療效。用藥量可以是25，50，100 mg。此藥的推薦劑量是50 mg，劑量調整依據療效和不良反應。市場前期研究表明，分別服用西地那非25，50，100 mg 24周后，患者勃起功能改善的有效率分別為56%，77%和 84%［2］。最近有一項評估西地那非療效的研究，979例男性患者服用西地那非4周，有932例(95.20%)有效。在4 a試驗期間，每年年末進行問卷調查，結果表明至少有94%的患者對西地那非療效滿意，幾乎所有的患者都認為西地那非可以提高他們參與性生活的能力。在4 a連續服用西地那非的患者中，僅有不到3%的患者終止治療，原因是療效不滿意。4 a來，總共只有6.3%的患者終止治療［3］。無論患者ED的嚴重程度、病因如何及有無并發癥如糖尿病、高血壓、高脂血癥，西地那非都是安全的且發揮了一定的療效［4］。

2.2 他達那非 他達那非作為治療ED的藥物在2003年問世，給藥后30 min起效，但其最佳療效是起效后2 h，療效能夠持續36 h，并且其療效不受食物的影響。他達那非的給藥劑量為10或20 mg，推薦的初始劑量為10 mg，劑量調整依據患者的反應及不良反應。市場前期研究表明，分別口服10或20 mg他達那非12周后，有效率分別為67%及81%。許多研究表明，他達那非治療ED有較好的療效［2］。11個安慰藥對照的臨床研究(包括2 102例患者)結果表明，不管患者的疾病嚴重程度如何或是什么病因，也不管患者是否存在并發癥如糖尿病、抑郁癥、心血管疾病、前列腺增生等，他達那非都有較好的療效。關于他達那非首次療效的研究(12周的雙盲、安慰藥對照研究)表明，887例患者首次服用他達那非(10或20 mg，按需服用)后，能夠成功勃起，并能滿意的完成性生活。首次服用的成功率讓患者對此藥建立了良好的信心［5］。有研究表明，服用他達那非后16 min就可以起效。然而，一般推薦患者服用后至少30 min后嘗試性交［5］。

2.3 伐地那非 伐地那非作為治療ED的藥物，2003年問世，給藥后30 min起效，脂肪餐(＞57%的脂肪)會降低其療效。依據患者對該藥的耐受性及其不良反應，給藥劑量為5，10或20 mg，推薦的起始劑量為10 mg。體外實驗中，效果是西地那非的10倍，但并不能代表其臨床療效。市場前期的研究表明，分別口服5，10和20 mg伐地那非12周后，患者的有效率為分別為66%，76%和80%［2］。最近有一項評估伐地那非的國際性前瞻性研究，包括了47個國家年齡＞18歲的73 946例ED患者。結果表明，即使很多患者有高血壓(32.0%)、糖尿病(22.1%)、高脂血癥 (14.6%)或是心血管疾病(42.2%)，大多數患者認為伐地那非明顯地改善了勃起功能，不管ED的嚴重程度(97%輕度患者改善，96.2%中度患者改善，85.5%重度患者改善)，93.6%的高血壓患者改善，92.6%的糖尿病患者改善，94.7%的高脂血癥患者改善。93.3%的心血管患者改善，伐地那非是對ED具有較好療效的一線治療藥物［6］。

2.4 Mirodenafil Mirodenafil是最近研制的一種PDE5抑制藥，給藥劑量為50或100 mg，能夠明顯地提高勃起功能并有良好的耐受性，能夠治療各種原因導致的ED［7］。研究表明，Mirodenafil是一種療效和耐受性良好的治療糖尿病ED的藥物［8］。患者飲用酒精對 Mirodenafil療效沒有影響［9］。

2.5 Udenafil Udenafil是近年來由韓國一家公司開發的PDE5抑制藥，與西地那非有相似的分子結構，用藥劑量為100 mg，1 d最多只能服用1次。前期的Ⅰ期臨床試驗表明，Udenafil的有效時間要比其他的PDE5抑制藥長，它在血中達到最高濃度的時間是0.8～1.3 h，半衰期為7.3～12.1 h。與低脂的食物共用導致此藥物在血中的最大濃度下降21%，但是對總的生物利用度沒有影響［10］。

2.6 PDE5抑制藥治療前列腺癌術后或是放療后ED

最近一項關于PDE5抑制藥治療前列腺癌術后ED的研究，103例保留雙側神經的前列腺癌根治術后，58例患者術后給予PDE5抑制藥，45例沒有服用PDE5抑制藥。結果表明術后服用PDE5抑制藥的患者性功能的恢復要早于并好于非服用藥者。62例接受前列腺癌短距離放射治療的患者發生了ED，服用PDE5抑制藥后，53例患者認為有較好的療效，西地那非治療短距離放射治療(放療)導致的ED療效與放療前患者的性功能有關，性功能強的患者放療后服用西地那非可以取得較好的療效［11］。

3 如何選擇PDE5抑制藥

選擇哪種PDE5抑制藥決定于患者的性交頻率，以及患者自身對藥物的反應及經驗。患者應該比較哪種藥物最適合自己，必須知道哪種藥是長效，哪種是短效，哪種藥物有何不良反應及如何使用［2］。

3.1 按需服用還是長期小劑量服用 PDE5抑制藥問世時，主張按需服用。2008年，他達那非被批準長期使用，2.5或5 mg·d-1。兩項研究評估他達那非的長期療效，其中一項研究為每天給予患者5和10 mg他達那非，連續12周，另一項研究為每天給予患者5和10 mg他達那非，連續24周。結果表明，患者每天服用他達那非有良好的耐受性，能夠明顯改善勃起功能，糖尿病ED患者也有相似的結果，然而這些結果缺乏按需服用的對照研究。每天服用他達那非的夫妻雙方可以不受限制地進行性生活，避免了按需服用夫妻雙方的性生活受到一定限制。其他的研究表明，長期服用而不是按需服用他達那非能夠改善血管內皮功能，即使治療中斷，療效仍然能夠維持，長期給予2型糖尿病患者西地那非后也取得了同樣的效果［2］。最近的一項研究表明，短期的、持續的西地那非治療可以提高全身血管內皮功能，即使停止使用此藥物，內皮功能仍然維持，但是對全身的氧化應激、炎癥反應及長時期的勃起功能沒有作用［12］。一項隨機臨床研究表明，對于輕到中度的ED患者，每天給予伐地那非10 mg，當終止治療后療效不能得到維持［13］。長期給予糖尿病大鼠Udenafil可以明顯上調陰莖海綿體內eNOS基因的表達，明顯改善勃起功能［14］。

4 不良反應

常見的不良反應包括頭痛(10% ～16%)、面部充血(5% ～12%)、消化不良(4% ～12%)、鼻塞(1% ～10%)、頭暈(2% ～3%)。西地那非和伐地那非可以導致患者視覺障礙(＜2%)，而他達那非導致患者背痛或肌痛(6%)。一般情況下，不良反應較輕，長期使用不良反應會慢慢減輕［2］。Mirodenafil不良反應很輕，可以立即消失［8］。患者終止治療不是因為其不良反應。

4.1 心血管安全性 臨床試驗及市場后期的調查數據顯示，PDE5抑制藥沒有增加心肌梗死發生率，反而可以改善患者的心絞痛癥狀。PDE5抑制藥不能和硝酸酯類藥物共用，否則會出現不可預料的低血壓。如果患者發生心絞痛，又服用了PDE5抑制藥，應該改用其他抗心絞痛的藥物而不是硝酸甘油，或是等到PDE5療效消失后，再給予硝酸甘油。如果患者同時服用幾種抗高血壓藥物又使用了PDE5抑制藥，PDE5抑制藥不會加重這些藥物的不良反應［2］。最近研究表明，Mirodenafil與抗高血壓藥物聯合使用有較好的療效及安全性［15］。

4.2 與α受體阻斷藥聯合使用 PDE5抑制藥與α受體阻斷藥聯合使用在有些情況下會發生直立性低血壓。服用 α受體阻斷藥4 h內不要服用50或是100 mg的西地那非。不主張伐地那非與α受體阻斷藥聯合使用，然而伐地那非與坦索羅辛聯合使用臨床不會產生低血壓。他達那非除了與坦索羅辛聯合使用外，不能與其他的α受體阻斷藥聯合使用［2］。Udenafil與α受體阻斷藥聯合使用不但可以改善患者的LUST癥狀及勃起功能，而且很安全［16］。

4.3 劑量的調整 當患者在服用酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、克拉霉素、人類免疫缺陷病毒蛋白酶抑制藥(利托那韋、沙奎那韋)時應該適當減少PDE5抑制藥的用量。當患者使用利福平、苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平時應該適當增加PDE5抑制藥的用量。腎功能或是肝功能不全時應該調整劑量［2］。

5 如何治療PDE5抑制藥治療無效的患者

PDE5抑制藥治療無效有兩個原因:①沒有正確地使用藥物;②藥物無效。醫生一定要確保患者使用的藥物是經過批準的藥物并且告知患者正確的使用方法，如應告知患者服用后需要足夠的性刺激及服用后與嘗試性交的時間應該足夠長［2］。

假如能夠治療患者導致ED的危險因素，例如使用雄激素補充治療性腺功能低下等，可以提高PDE5抑制藥的療效［2］。最近的一項研究表明，每天10 mg他達那非持續12周可以發揮其最佳的療效，同時給予雄激素可以提高療效，不過只對性腺功能低下、血雄激素水平≤3 ng·mL-1時補充雄激素治療有效［17］。同時，大量的證據表明，對患者進行性心理教育輔導可以提高PDE5抑制藥的療效［2］。

6 聯合用藥

L-肉毒堿、L-精氨酸、煙酸三者可以提高內皮功能。最近的一項研究表明，將L-肉毒堿、L-精氨酸、煙酸和伐地那非聯合使用治療糖尿病ED。研究結果表明，將3種改善血管內皮功能的藥物與伐地那非聯合使用提高了患者的內皮功能，并比單用伐地那非更有利于改善患者的勃起功能，不過此研究的樣本量較小，還有待進一步的研究證明［18］。西地那非與抗氧化的藥物聯合使用可以提高動脈性ED的治療成功率，能夠中和氧化應激產物，提高NO的利用率［19］。

7 二線藥物治療

7.1 陰莖海綿體內藥物注射 對口服藥物沒有效果的患者可以嘗試陰莖海綿體內注射，前列地爾是目前唯一一種被批準的海綿體內注射治療ED的藥物，每次使用前列地爾5～40 μg進行海綿體內注射是效果最好的單一治療方法［20］。5～15 min后陰莖開始勃起，持續勃起的時間取決于所注射的量。患者有必要進行自我注射培訓，掌握正確的注射方法。注射前列地爾的有效率約70%，注射后患者進行性交的成功率為94%，87.0%～93.5%的患者感到性滿足，86.0%～90.3%的患者配偶感到性滿足［21］。

注射前列地爾的不良反應包括陰莖疼痛、延長勃起(5%)、持久勃起(1%)、纖維化(2%)。前列地爾、罌粟堿和酚妥拉明3種藥物聯合應用可以把療效提高到90%。如果使用罌粟堿，纖維化的發生率為5%～10%。當患者注射后持續勃起4 h，應該馬上到醫院進行積極處理，避免陰莖海綿體組織的損傷，否則會造成永久性的勃起功能障礙。持續勃起時，應該選用19號針頭抽吸海綿體的血液以降低海綿體內壓，一般情況下這種簡單的方法可以使陰莖疲軟。如果此種方法仍然沒有效果，可以向陰莖海綿體內注射腎上腺素，起始量為200 μg，隨后每5 min加量一次，如有必要，可以增加到每次 500 μg［2］。

前列腺素E1以半固體的小球塞入尿道治療ED，同時在陰莖根部扎一條帶增加勃起的硬度。臨床療效要低于陰莖海綿體內注射。約有70%的患者對此治療方法感到滿意，不良反應包括局部疼痛(29%～41%)、頭暈(1.9% ～14%)和尿道流血(5%)［2］。

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