膜控型微丸的研究與應用進展*

黃涓涓,謝 俊,黃春玉,周建平**

1中國藥科大學藥劑學教研室，南京 210009；2南京金陵藥業股份有限公司技術中心，南京 210009

微丸作為多單元型給藥系統 （multiple-unit drug delivery system）的代表，具有傳統單劑量型緩釋制劑不可比擬的諸多優點[1]，如吸收個體差異小、劑量突釋（dose dumping）效應低以及釋藥速率穩定等，現已逐漸成為緩控釋制劑研究的熱點之一。

根據制劑處方組成的差異可將其分為骨架型微丸和膜控型微丸。一般而言，骨架型微丸對藥物溶解性的要求較高，適用范圍小；而膜控型微丸通過選擇不同滲透性的高分子材料以及添加致孔劑等方式，可實現溶解性不同藥物的理想釋放，選擇pH依賴型材料為衣膜時，還可實現腸道定位釋放。因此，膜控型微丸比骨架型微丸具有更高的釋放調節操作性，已成為緩控釋微丸制劑的主要研究方向。

微丸包衣方式可分為有機溶劑包衣和水分散體包衣，包衣工藝包括包衣鍋和流化床等，目前普遍采用水分散體的流化床底噴包衣工藝。但無論使用何種方式，都要求制得的衣膜具有良好的應用性質[2]，如滲透性、機械性、粘附性、外觀等，前兩者是影響衣膜緩控釋能力的主要因素。制備得到的緩控釋微丸可填入硬膠囊殼中制得膠囊劑，也可與適當輔料混合壓片后制成片劑，對于大劑量藥物則可直接填充于袋中制得袋裝顆粒劑。而微丸壓片憑借其劑量可分割性的獨特優勢，已經成為微丸應用的新方向。本文通過調研國內外文獻，綜述了膜控型微丸緩控釋技術的研究進展，并進一步探討其在膠囊、顆粒劑和微丸壓片方面的應用。

1 膜控型微丸緩控釋技術的研究

1.1 膜控型微丸的普通緩釋技術

目前常用的緩釋衣材主要包括丙烯酸樹脂和乙基纖維素。丙烯酸樹脂是由丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸等單體按不同比例共聚而成的一類聚合物，可分為離子型（Eudragit RS/RL）和非離子型（Eudragit NE30D），可通過不同滲透性材料的組合使用以及包衣厚度的選擇調整藥物的釋放。

乙基纖維素（EC）是目前廣泛采用的緩釋材料，在正常貯存條件下具有良好的穩定性。其疏水性較強，一般不單獨使用，通常還需加入一些親水性材料調節包衣膜的滲透性，例如聚乙二醇（PEG）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、羥丙甲纖維素（HPMC）、羥丙基纖維素（HPC）等。Marucci等[3]使用HPC調節EC包衣的釋放，當EC︰HPC=80︰20時，制得零級釋放的琥珀酸美托洛爾緩釋微丸。但使用親水性高分子材料作致孔劑時，其致孔和滲漏作用并不徹底，與包衣材料之間還存在復雜的相互作用，可能引發穩定性問題。有研究發現，當HPMC達到某一臨界濃度時會引起EC水分散體偽膠乳的絮凝和聚沉，且該臨界濃度隨著HPMC分子量和水分散體中固含量的增加而降低。為了增加水分散體的穩定性，Siepmann等[4]采用了一種新的接枝共聚物PVAPEG作水溶性致孔劑，它與Aquacoat ECD具有良好的相容性，長時間混合攪拌也無聚沉產生，少量的PVA-PEG（0-20%）即可有效調節藥物釋放。而在另一項研究中[5]，作者發現海藻酸丙二醇酯（propylene glycol alginate）和卡拉膠（carrageenan）作致孔劑與Aquacoat ECD的相容性也較好，但三者中以PVA-PEG作釋放調節劑的貯存穩定性最好 （40℃/75%RH下6個月釋放一致）。

多數藥物屬于弱酸/弱堿 （鹽），其溶解度具有pH依賴性。弱酸性藥物制成普通緩釋微丸時，由于其在腸道中的高溶解性，一般可達到完全釋放的要求。但弱堿性藥物若采用單一緩釋材料，藥物在腸液中的低溶解度可能造成釋藥不完全的現象。在水不溶性材料中添加腸溶材料可避免上述缺點。藥物通過胃部時，兩種材料均不溶，包衣膜的滲透性較低，但藥物由于質子化而溶解度較高，可獲得適當的溶出速率；進入小腸后，腸溶材料溶解后部分或全部滲漏出包衣膜，補償由于藥物溶解度降低而造成的釋藥速率下降，使藥物在整個胃腸道的釋放呈現非pH依賴。Dashevsky等[6]選擇Kollicoat SR30D和Kollicoat MAE 30DP包裹弱堿性藥物維拉帕米，發現雙層衣（內層緩釋衣、外層腸溶衣或內層腸溶衣、外層緩釋衣）和混合材料單層衣的結構設計，只要適當調整兩種材料的比例和用量均可達到非pH依賴釋放。但Guthmann等[7]采用相同系統運用于藥物SAG/ZK，在緩釋層外額外包裹2.5%～5%的腸溶層。隨腸溶層包衣增重的增加，藥物在人工腸液（pH 6.8）的釋放無明顯變化，而在人工胃液（pH 1）中則顯著降低，與藥物溶解度的pH依賴性產生了逆反。減小腸溶層包衣可增加在胃液的溶出，但包衣增重低于2.5%時無法形成連續而完整的衣膜，因此作者在丸芯中加入適量滲透壓調節劑 （15%氯化鈉、氯化鉀或乳糖），以滲透壓差補償藥物在胃中的低滲透性，實現藥物在胃部和腸道同速釋放。

1.2 膜控型微丸的脈沖釋放技術

時辰藥理學（Chronopharmacology）的研究表明，人體的許多生理指標（如體溫、血壓、心率等）均呈周期性節律變化，尤其以24h一周期的晝夜節律最為常見。相應的，有些疾病的發病情況也存在周期節律，例如哮喘多發生于凌晨，骨關節炎和風濕性關節炎的疼痛峰值分別出現于晚上和清晨，十二指腸潰瘍患者的胃酸分泌一般在夜間升高等。脈沖給藥系統（pulsatile drug delivery system）就是根據患者的生理特點，設計相應時滯（lag phase）適時地釋放藥物，達到增加患者順應性、提高療效、降低毒副作用的目的。

時控爆破系統 (time-controlled explosion system,TES)是目前國內外研究較多的微丸脈沖技術，其結構由內到外依次為丸芯-藥物層（或含藥丸芯）、溶脹層和控釋層。水分通過不溶性的控釋層到達溶脹層后，其中的高分子材料吸水膨脹，當溶脹層的膨脹力超過控釋層的抗張強度時，控釋層膨脹破裂，觸發藥物的釋放。余超[8]等考察了溶脹層和控釋層用量對時滯的影響，發現時滯隨溶脹層的增加或控釋層的減少而降低。而溶脹層材料的種類則會影響時滯后藥物釋放的方式。Mohamad等[9，10]發現，交聯羧甲基纖維素鈉（AcDiSol）具有較大的溶脹能，以其為溶脹層可使藥物在時滯后快速而完全地釋放，而低取代羥丙基纖維素（L-HPC）和羧甲基淀粉鈉（Explotab）則使藥物時滯后的釋放緩慢而持續。但AcDiSol中的羧基在堿性條件下為離子形式，可快速水化膨脹；而在酸性條件下質子化為分子形式，水化膨脹能力減弱，時滯長短呈pH依賴性。在溶脹層中加入一定量富馬酸，保證微環境的酸性條件，可實現時滯的非pH依賴控制。

Narisawa等[11]開發的有機酸誘導（Organic Acid Induced）是另一種脈沖微丸的制備方式，主要由時滯層和有機酸層組成，時滯層一般選用低滲透性丙烯酸樹脂Eudragit RS，而有機酸層根據需要可選擇琥珀酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸等。時滯階段，水分緩慢通過時滯層將有機酸溶解。溶解的有機酸以分子型和解離型形式存在。分子型可進入高分子材料的疏水部分，增加衣膜的柔韌性；解離型則與Eudragit RS中的季銨鹽基團產生靜電結合，形成新的離子環境。兩種機制都促進了衣膜的水合作用，大大增加其滲透性，形成時滯后藥物的快速釋放。宗莉等[12]基于該原理制備了酒石酸唑吡坦擇時緩沖微丸。由于不同有機酸與時滯層的相互作用強度不同，調整有機酸的種類和比例可獲得不同的時滯。相同包衣增重和有機酸用量下，單獨使用琥珀酸，3h時滯后藥物1 h內即100%釋放；單獨使用檸檬酸，時滯增加至4.5 h，而5 h內的累積釋放僅為80%。混合使用琥珀酸和檸檬酸，則可在時滯4 h后2 h內釋放90%的藥物。

此外，使用普通的緩釋材料當包衣達到一定的增重后，也可實現時滯后藥物的緩慢釋放。Ensslin等[13]將PVAc︰PVA-PEG以9︰1混合，發現包衣增重20%時模型藥物氯苯那敏呈現時滯2h后3h緩釋的S型釋放曲線。根據水分攝取試驗和NMR圖譜，作者推測該系統的釋放機理為：時滯階段水分單向滲透進入丸芯內，藥物逐漸溶解形成滲透壓，內外壓差增大至一定程度，藥物就在滲透壓作用下穿過衣膜而釋放。

1.3 膜控型微丸的定位釋放技術

對于某些藥物而言，與全腸道釋放相比，出于藥物本身特性（不同部位的穩定性、溶解性、吸收特性等）或治療目的（用于治療胃炎、腸炎等）的考慮，更適于制成局部釋放的制劑，以達到提高療效、降低毒副作用的目的。

1.3.1 胃滯留型微丸微丸作為多單元給藥系統的代表，與普通的一單元給藥方式相比，更適于制備胃滯留型制劑。它能延長胃滯留時間，避免胃蠕動和排空的個體差異對藥物吸收的影響，提高生物利用度。一般可通過黏附、漂浮等方式達到胃部滯留的目的。

通過在含藥微丸的外層包裹黏附性材料，利用材料與胃黏膜的靜電吸引、氫鍵作用或特異性結合等，可延長藥物在胃部的滯留時間。目前常用的黏附性材料可分為離子型（陰/陽離子）和非離子型，一般認為陰離子型材料的黏附性能優于其它兩種。Piao等[14]以鹽酸二甲雙胍為模型藥物，考察了HPMC、海藻酸鈉、HPMC/卡波姆、CMC-Na作為黏附層對藥物滯留性質的影響。研究結果認為，CMCNa和海藻酸鈉較其他兩種材料對制劑的滯留行為效果較好，但其作用機理確不完全相同：CMC-Na主要通過快速形成水化凝膠層的方式，使凝膠層與滯留部位產生分子鏈之間的相互纏繞以達到滯留的目的；而海藻酸鈉則主要通過吸附增加黏蛋白顆粒的表面電荷，以提高載體與滯留部位的分子間作用。進一步的動物試驗結果證實，以海藻酸鈉為黏附層的微丸在胃內滯留時間可達6 h以上。

根據流體動力學平衡原理，利用添加起泡劑、使用低密度材料等方式，制備表觀密度低于胃內容物的微丸，可使制劑在胃內漂浮而延長其滯留時間。于鵬宇等[15]制備了一種產氣型的法莫替丁胃漂浮微丸。以NaHCO3作起泡劑，阻滯層是能有效捕獲所產生氣體的Eudragit RS/RL。一定阻滯層增重下，微丸的起漂時間隨起泡劑用量的增加而減短；但產氣層增重超過10%時，衣膜的延展性不足以支撐過量氣泡所產生的張力，從而導致外層衣膜破裂、脫落。

Sahasathian等[16]則研制出了一種同時具有漂浮和黏附性能的阿莫西林微丸。他們利用離子交聯法制得外為殼聚糖包衣、內為海藻酸丸芯的微丸，經冷凍干燥處理獲得最終產品。荷正電的殼聚糖外層可與帶負電的黏膜蛋白產生靜電結合，而微丸經凍干處理后內部疏松多孔，密度小于胃液而漂浮，兩種機制共同作用有效延長微丸在胃部的滯留。微丸的漂浮性能與殼聚糖的用量有關，適量的殼聚糖包衣可阻擋內部多孔結構中的空氣逸出，但用量過多時反而因殼聚糖吸水而下沉。丸芯內的海藻酸鈉吸水溶脹后形成凝膠，保證藥物在胃部6 h緩慢釋放。

1.3.2 結腸定位釋放型微丸腸道給藥方式具有重要研究價值，它可提高腸道疾病的治療效果，對于蛋白類藥物而言更可避免胃部的降解并提高吸收程度。

腸道釋放型微丸根據其設計原理可分為以下類型：①時間依賴型：根據制劑在胃腸道內的轉運時間，藥物在設計的時滯后到達某一部位而釋放，即前述的脈沖微丸。②pH依賴型：利用胃腸道不同的pH環境，使用相應pH條件下溶解的材料。Lotlikar[17]等設計了一種在腸道兩相釋放的酮洛芬微丸。他們首先以擠出滾圓工藝制備了含藥丸芯，加入交聯羧甲基纖維素鈉作為崩解劑，保證藥物在每一相的快速釋放。第一劑量微丸使用Eudragit L100-55（大于pH6溶液中溶解）包衣，藥物到達小腸后釋放；第二劑量微丸則以Eudragit S100（大于pH7溶液中溶解）包衣，5 h后到達結腸釋放。③酶控型：一些高分子材料可被結腸中特異存在的酶降解而釋藥，主要有偶氮聚合物(Azo polymers)和多糖聚合物（如直鏈淀粉、瓜爾膠、果膠、殼聚糖、海藻酸等）[18]。以天然多糖類材料制備結腸靶向制劑時，由于材料的親水特性，可在胃和小腸逐漸膨脹而提前釋藥，Hiorth[19]等通過混合使用不同電性的多糖材料來解決這一問題。荷正電的殼聚糖可與荷負電的果膠或海藻酸形成聚電解質絡合物（polyelectrolyte complex），該絡合物的水滲透性較差，有效減少藥物在胃部和上腸段的釋放。與果膠/殼聚糖相比，海藻酸/殼聚糖混合衣膜具有更致密結構，可有效避免在胃部和上腸段的溶脹，使滲漏較少。

McConnell[20]等比較了pH依賴型和酶控型兩種系統結腸靶向效果的優劣。一個三交叉試驗中，八名受試者分別服用含藥素丸、Eudragit S包衣微丸和淀粉-EC包衣微丸，通過放射標記監測微丸在體內的轉運情況，并結合血藥濃度變化評價其靶向效果。試驗結果表明，與淀粉-EC包衣微丸相比，Eudragit S包衣微丸的Tmax較短而Cmax較高，藥物在小腸部分即開始釋放，且個體差異較大（一名受試者體內未檢測到藥物）。因此，作者認為淀粉-EC微丸的靶向效果優于pH依賴型的Eudragit S包衣微丸。

上述幾種策略單獨使用時，由于食物影響和胃腸道環境在生理病理條件下的差異，往往存在重現性差的問題。兩種或兩種以上方法組合使用可避免這一現象，如酶控型與時滯型結合、pH依賴型與時滯型結合、pH依賴型與酶控型結合等。

Freire等[21]以淀粉-EC制備了5-氨基水楊酸的結腸定位釋放微丸，并考察了不同的處方和工藝對藥物釋放的影響。選用高比例的直鏈淀粉可有效避免微丸經過上腸段時被胰淀粉酶的水解，而EC的骨架作用則降低了淀粉的溶脹，減少藥物在胃部和上腸段提前釋放。通過淀粉-EC比例、包衣厚度和淀粉種類的調整，可獲得理想的釋藥行為，進一步老化處理可增加微丸的貯存穩定性。

Kadam等[22]選擇Eudragit RL100和Eudragti S100為膜材，設計了一種pH依賴和時間依賴結合的結腸定位釋放微丸。以析因設計為優選方法，挑選Eudragit RL100/Eudragit S100比例、包衣增重兩因素下的3個水平，篩選出最優處方為Eudragit RL100︰Eudragit S100=4︰1、增重12%時，可達到5 h后快速釋放的目的。家兔體內試驗與體外釋放一致。

2 膜控型微丸的應用

2.1 膜控型微丸在膠囊劑方面的應用

通過選擇適宜滲透性的包衣材料獲得一定釋放特性的緩控釋微丸后，最為常見的是將微丸填充于硬膠囊殼中制成膠囊劑。膠囊進入胃腸道后，囊殼一般可在10min內完全崩解，不影響微丸的釋放特性，但若在貯藏過程中與微丸衣膜產生粘連等現象，則可能造成藥物的不完全釋放。目前國內外已上市的緩釋膠囊品種較多，工藝相對成熟穩定，如“康泰克”（復方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊）、“芬必得”（布洛芬緩釋膠囊）、“沐舒坦”（鹽酸氨索溴緩釋膠囊）、“合普卡”（鹽酸巴尼地平緩釋膠囊）等。

2.2 膜控型微丸在顆粒劑方面的應用

由于膠囊的容積有限 （一般為0.13～1.02 mL），大劑量藥物可直接制成袋裝顆粒劑。目前國內已上市產品中僅有法國愛的發公司的“艾迪莎”（美沙拉嗪緩釋顆粒劑）采取該包裝形式。美沙拉嗪的劑量規格為250 mg和500mg，500mg規格下緩釋顆粒總重約為900mg，已超過00號膠囊的容量。

2.3 膜控型微丸在微丸壓片方面的應用

膜控型微丸也可與適當的輔料混合后壓制成片劑。對于需隨時調整劑量的藥物而言，片劑具有更靈活的給藥方案。但微丸壓片工藝復雜，技術難度較高，該技術形成后的二十幾年中鮮有新品種上市，目前僅有阿斯利康公司的“倍他樂克”（酒石酸美托洛爾緩釋片）和“洛賽克”（奧美拉唑腸溶片）兩個品種采用該技術。

壓片過程中，微丸之間、微丸和填充輔料之間會發生相互擠壓變形，衣膜需具備良好的機械性能才可避免破損，保證藥物的釋放行為在壓片前后基本一致。評價衣膜機械性能的主要指標包括抗張強度、楊氏模量、延展系數、被覆強度、沖擊強度等，其中最為常用的參數為抗張強度和延展系數[2]。一般認為，膜材的延展系數大于75%時可用于壓片。目前常用材料中，EC制得的衣膜抗壓能力和延展系數小（＜5%），增塑劑對其性能改善作用較小。丙烯酸樹脂中，Eudragit NE和Eudragit FS的延展性能優良（延展系數分別為365%和600%），使用時無須加入增塑劑，是微丸壓片時的首選膜材；而其它材料，如Eudragit RL和Eudragit RS，調整增塑劑的種類和用量后其延展性也可達到壓片要求。

由于壓片對微丸衣膜的特殊要求，需要通過細致的試驗確定增塑劑的種類和用量。常用的增塑劑包括甘油、聚乙二醇（PEG）、丙二醇（PPG）、檸檬酸三乙酯（TEC）、癸二酸二丁酯（DBS）等。Lunio等[23]考查了不同增塑劑對Kollicoat SR30D包衣微丸壓片性能和釋放行為的影響。在相同用量（1.45%）和包衣厚度（70μm）下，PPG、TEC和DBS的WC50（壓縮50%粒徑所做的功）無明顯差異。但壓縮10%粒徑后的SEM照片顯示，除TEC外，PPG和DBS增塑的微丸均出現了不同程度的裂縫，且PPG微丸的裂縫明顯多于DBS微丸。由于增塑劑本身溶解度的差異，PPG微丸壓片后的釋藥速度快于另外兩種增塑劑。Abbaspour等[24]在布洛芬緩釋微丸型片劑的研究中，發現不同用量TEC作Eudragit RS/RL（4︰1）增塑劑對衣膜的機械性能有很大的影響。隨TEC用量的增加，游離衣膜的延展系數增加而抗張強度降低，衣膜的柔韌性顯著改善。但增塑劑用量過高時，Eudragit RS/RL的最低成膜溫度明顯降低，微丸包衣和貯存過程中易相互粘連。綜合以上因素，作者最終確定TEC用量為20%。

除了添加增塑劑改善薄膜衣的機械性能外，也可在衣膜外增加防護衣，避免緩控釋衣層在壓片過程中破碎[25]。

3 結 語

微丸以其獨特的優勢，對于豐富固體制劑的劑型具有重要意義。筆者所在的課題組也正致力于膜控型微丸的研究，包括緩釋、結腸定位微丸等，通過選擇合適的材料、調節包衣增重及加入致孔劑等方式，可達到理想的釋藥效果。隨著機械設備的發展、制備工藝的日漸成熟以及各種性能包衣材料的創新，微丸已成為口服緩控釋制劑的主要發展方向之一，必將擁有廣闊的前景。

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