內(nèi)-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-烷胺的合成工藝改進(jìn)*

李順來(lái), 張汝濤, 王 軍, 杜洪光

(北京化工大學(xué) 理學(xué)院，北京 100029)

鹽酸格拉司瓊是一種強(qiáng)效高選擇性外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT3受體拮抗劑, 直接作用于中樞化學(xué)感受區(qū)及外周迷走神經(jīng)末梢的5-HT3受體, 抑制惡心和嘔吐的發(fā)生, 對(duì)因放療、化療及手術(shù)引起的惡心和嘔吐具有良好的預(yù)防和治療作用[1～4]。

內(nèi)-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-烷胺(endo-1)是制備鹽酸格拉司瓊的關(guān)鍵中間體，其合成方法[5～9]報(bào)道較少，本文在這些方法的基礎(chǔ)上進(jìn)行了探討與改進(jìn)。以檸檬酸(2)為起始原料，經(jīng)濃硫酸-發(fā)煙硫酸混合液氧化脫羧制得丙酮二羧酸(3); 3與甲胺、戊二醛發(fā)生Mannich反應(yīng)生成9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-酮(4,假石榴皮堿)；4與羥胺成肟得到9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-酮肟(5, 3α-高托品酮肟)；5采用變性LiAlH4還原合成了9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-胺的內(nèi)外異構(gòu)體混合物(endo,exo-1); 再經(jīng)柱層析成功分離出了endo-1(Scheme 1),總收率16.8%。制備endo-1的柱分離方法屬首次報(bào)道。

該法操作步驟簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、原料便宜，具有較好的實(shí)用性。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

XT4A型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正);日本電子JNM-ECA 300 300 MHz型核磁共振譜儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))；Bruker Vector 22型紅外光譜儀(KBr壓片);VG70-SE型氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(LC-MS)。

Scheme1

所用試劑均為市售分析純。

1.2 合成

(1)3的合成

冰鹽浴冷卻，在四口燒瓶中加入混酸[V(98% H2SO4) ∶V(20%發(fā)煙H2SO4)=3∶1] 150 mL，攪拌下于-5 ℃～-10 ℃慢慢加入2 76.8 g(400 mmol)(保持在0 ℃左右),待其完全溶解后再緩慢升溫至放出大量氣泡，升溫至25 ℃(沒有氣泡放出為止)。用冰鹽浴冷卻至-5 ℃～-10 ℃后加入冰水中攪拌析晶，冷卻，抽濾，濾餅用冰的乙酸乙酯洗滌，真空干燥得白色固體348.1 g，產(chǎn)率82.3%(70.5%[5]，69.8%[6]，90.0%[12]), m.p.135 ℃～136 ℃(138 ℃[12]); IRδ: 3 400～3 137(OH), 1 738(C=O), 1 700(C=O), 1 275(C-O), 1 442(O-H) cm-1。

(2)4的合成

在反應(yīng)瓶中加入50%戊二醛35 mL,330 g(205 mmol),甲胺鹽酸鹽12 g和磷酸氫二鈉21.6 g的水(320 mL)溶液，攪拌下于室溫反應(yīng)48 h;加入濃鹽酸24 mL,于70 ℃反應(yīng)2 h。冷卻至室溫，用10 mol·L-1NaOH溶液調(diào)至pH 10～11(出現(xiàn)黃色沉淀，顏色逐漸變深),用二氯甲烷(3×200 mL)萃取，合并萃取液，用飽和食鹽水(80 mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓蒸除二氯甲烷，殘余物用乙醚-正己烷重結(jié)晶得淡黃色粉末412.0 g,收率38.2%(37.2%[5], 31.0%[7]), m.p.45 ℃～46 ℃(45 ℃～46 ℃[11]),Rf=0.18[展開劑：V(氯仿) ∶V(乙酸乙酯)=5 ∶1]; IRν: 1 706(C=O), 1 374(-CH3), 2 870(-CH3), 2 920(-CH2) cm-1; ESI-MSm/z: 153.9{[M+H]+}。

(3)5的合成

在反應(yīng)瓶中加入醋酸鈉15.3 g,鹽酸羥胺14 g和乙醇80 mL，攪拌下滴加415.3 g(100 mmol)的乙醇(60 mL)溶液，回流反應(yīng)4 h。濃縮至干，加水(55 mL)溶解，加10 mol·L-1氫氧化鈉溶液35 mL，用二氯甲烷(3×150 mL)萃取，合并萃取液，用飽和食鹽水(120 mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除二氯甲烷，殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶得黃色固體512.3 g,收率73.0%(72.4%[5]， 31.0%[7]), m.p.129 ℃～130 ℃(130 ℃～131 ℃[5]);Rf=0.52[展開劑：V(乙醇) ∶V(二氯甲烷) ∶V(氨水)=3.0 ∶1.0 ∶0.1,下同];1H NMRδ: 1.59～1.43(m, 3H), 1.72～1.88(m, 1H), 1.95～1.99(t, 2H), 2.44～2.21(m, 2H), 2.56(s, 3H, CH3), 2.74～2.79(q, 1H, CH), 2.99～3.09(m, 3H), 9.42(s, 1H, =N OH);13C NMRδ: 8.00(9C), 7.65～7.77(1C, 5C), 2.00(7C), 1.08～1.15(2C, 4C, 6C, 8C), 12.57(3C)。

(4)endo-1的合成

在四口燒瓶中加入LiAlH43.4 g的無(wú)水THF(55 mL)溶液，攪拌下于-10 ℃～-5 ℃滴加濃硫酸3.0 mL的THF(11.25 mL)溶液，反應(yīng)2 h;于30 ℃滴加54.5 g(27 mmol)的THF(80 mL)溶液(約30 min)，滴畢，于40 ℃反應(yīng)8 h。冷卻至-10 ℃，小心加入H2O(15 mL)和THF(15 mL)的混合溶液，于30 ℃反應(yīng)1.5 h。過(guò)濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，合并濾液與洗液，用無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜，蒸除溶劑得黃色液體endo,exo-14.0 g，還原收率96.6%(65.4%[5], 93%[7], 92%[8])。

endo,exo-1經(jīng)柱層析[洗脫劑:V(乙醇) ∶V(二氯甲烷) ∶V(氨水)=3.0 ∶1.0 ∶0.1]]分離得淡黃色液體endo-13.05 g(占endo,exo-1的76.06%),收率73.5%, b.p.200 ℃/101 kPa,Rf=0.21;1H NMRδ: 3.25～3.29(m, 1H, CHNH2), 3.00～3.03(m, 2H, NCH), 2.45(s, 3H, CH3), 2.26～2.36(q, 2H, CH2), 1.46～1.96(m, 4H, CH2), 1.25～1.99(m, 4H, CH2);13C NMRδ: 13.9(1C), 23.8(2C), 36.5(2C), 39.9(1C), 42.1(1C), 51.2(2C); ESI-MSm/z: 155{[M+H]+}。

2 結(jié)果與討論

在3的合成中，文獻(xiàn)方法采用發(fā)煙硫酸[12]，或20%的發(fā)煙硫酸[5]，由于發(fā)煙硫酸存在環(huán)境污染較大，操作不便等缺點(diǎn)，因此改用濃硫酸[6]，由于反應(yīng)不斷有水生成，會(huì)降低硫酸活性，影響產(chǎn)率。鑒于以上兩點(diǎn)，本文作了改進(jìn)，采用混酸[V(98% H2SO4) ∶V(20%發(fā)煙H2SO4)=3∶1]，一方面有效降低了SO3在硫酸中的含量，不會(huì)有大量的硫酸霧，操作較方便；另一方面在濃硫酸中加入一定濃度的發(fā)煙硫酸后，由于SO3能吸收反應(yīng)生成的水，有利于該反應(yīng)進(jìn)行。雖然產(chǎn)率較文獻(xiàn)值[12]低，但具有更好的經(jīng)濟(jì)性和可操作性。

合成4時(shí)，由于反應(yīng)歷程比較復(fù)雜，副產(chǎn)物較多，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間對(duì)提高收率有利，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明反應(yīng)時(shí)間以48 h為宜。并且本文采用簡(jiǎn)單的重結(jié)晶代替文獻(xiàn)[5]方法的減壓蒸餾提純方法，操作更簡(jiǎn)單。收率略有提高。

采用文獻(xiàn)[7]方法合成5，由于直接將鹽酸羥胺固體加入反應(yīng)瓶中，固體在有機(jī)相中不容易溶解，致使產(chǎn)率低。本文則通過(guò)鹽酸羥胺與醋酸鈉的反應(yīng)生成醋酸和羥胺，再進(jìn)行后面的反應(yīng)，能夠大大提高收率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明多加醋酸鈉，產(chǎn)率最高能達(dá)到73%。為得到純度更高的產(chǎn)品，可采用簡(jiǎn)單的乙酸乙酯重結(jié)晶方法提純。

使用變性LiAlH4作為氫化還原試劑[9]合成1,由于變性LiAlH4體積較大，進(jìn)攻外側(cè)的空間位阻比進(jìn)攻內(nèi)側(cè)小，所以得到的大多數(shù)產(chǎn)物都是exo-1。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，用摩爾數(shù)3倍于原料的變性LiAlH4還原，并適當(dāng)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，endo-1產(chǎn)率能達(dá)到96.6%，且純度較高。

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