“一鍋法”合成他達那非12a位差向異構體及其類似物*

肖 森, 董 菁, 呂 霞, 施小新

(華東理工大學 藥學院,上海 200237)

他達那非(3a)及其類似物有很好的PDE5抑制活性，可以用于治療男性勃起功能障礙，近年來受到人們的廣泛關注[1，2]。這類含有哌嗪并四氫-β-咔啉結構的化合物在C-6位和C-12a位有兩個手性中心，不同的異構體對人體有不同的生理活性[3，4]，因此方便、高立體選擇性地合成他達那非類似物及其異構體的方法顯得尤為重要。

本課題組[5，6]曾報道高立體選擇性、高收率合成他達那非12a-位差向異構體{4a,化學名(6R,12aS)-6-(1,3-苯并二氧戊環-5)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氫吡嗪并[1′,2′ ∶1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮}及其類似物的方法。在此基礎上，本文報道1,2,3-三取代四氫-β-咔啉化合物(1a,1g,1h,1m,1o,1q,1s,1t)與伯胺(2a～2e)或仲胺(2f)在DMSO中反應制得3a及其類似物(3b～3t);不經處理，3在1,8-二氮雜雙環[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)存在下完成C-12a-位差向異構化，高立體選擇性地一鍋合成了4a及其類似物(4b～4t, Scheme 1)，其結構經1H NMR, IR, MS和元素分析表征。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

WZZ-1S型自動旋光儀;Bruker ADVANCE 500 MHz型核磁共振譜儀(DMSO-d6為溶劑,TMS為內標);NICOLET IR 550型紅外光譜儀(KBr壓片);HP 5989A型質譜儀;Elementar Vario EL Ⅲ型元素分析儀。所用試劑均為分析純。

1．2 4的合成(以4a為例)

CompabcdefghijR -OOMeR'MeEtn-BuBnHOCH2CH2-i-PrMeEtn-BuBn4收率/%92908585838590898687CompklmnopqrstR -OMeOMeOMen-hexPh -OMe -OEt -ClR'MeEtMeBnEtBnMei-PrBni-Pr4收率/%88868385878884828583

Scheme1

用類似方法制得4b～4t，表征數據與文獻[5]值比較，旋光符號相反，其余均相同。

2 結果與討論

2.1 胺的取代及環化反應

以DMSO為溶劑，2為伯胺時，反應進行迅速；2為仲胺時，取代及環化反應也能在室溫下順利進行，TLC能觀測到取代產物中間體的存在。

2.2 堿對異構化反應的影響

溶劑對異構化反應很重要，DMSO較其他溶劑(如乙酸乙酯、甲苯、苯等)反應速度快很多。

以合成4a為例，考察了堿對C-12a-位差位異構化反應的影響，結果見表1。由表1可以看出，堿用量大于1 eq就能完成轉化，弱堿(DBU， K2CO3等)比強堿(KOH， NaOH， NaOEt等)更適合，收率更高。

表1 堿對C-12a-位差位異構化反應的影響*

*反應條件：堿1.5 eq(1.0 eq),反應時間8 h(12 h),其余反應條件同1.2

[1] Alain D P G, Ccile R, Anne-Charlotte L M,etal. The discovery of tadalafil:A novel and highly selective PDE5 inhibitor.2 ∶2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino[1′,2′ ∶1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione analogues[J].Med Chem,2003,46(21):4533-4542.

[2] Daugan A, Grondin P, Ruault C,etal. The discovery of tadalafil:A novel and highly selective PDE5 inhibitor.1: 5,6,11,11a-tetrahydro-1H-imidazo [1′,5′ ∶1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,3(2H)-dione analogues[J].J Med Chem,2003,46(21):4525-4532.

[3] Wang H, Ganesan A. Concise synthesis of the cell cycle inhibitor demethoxyfumitremorgin C[J].Tetrahedron Lett,1997,38(24):4327-4328.

[4] Bailey P D, Hollinshead S P, McLay N R, Everett,etal. An asymmetric route to the demethoxyfumitremorgins[J].J Chem Soc,Perkin Trans 1,1993,4:451-458.

[5] Xiao S, Shi X X, Ni F,etal. An efficient and general method for the stereodivergent syntheses of tadalafil-like tetracyclic compounds[J].Eur J Org Chem,2010:1711-1716.

[6] Xiao S, Lu X, Shi X X,etal. Syntheses of chiral 1,3-disubstituted tetrahydro-β-carbolines via CIAT process:Highly stereoselective Pictet-Spengler reaction of D-tryptophan ester hydrochlorides with various aldehydes[J].Tetrahedron: Asymmetry,2009,20:430-439.