新型C2軸對稱吡啶羧酸酯手性多齒配體的合成*

姜 艷, 卜云飛, 李正義, 孫小強

(常州大學 江蘇省精細石油化工重點實驗室,江蘇 常州 213164)

具有天然旋光度的酒石酸作為手性源在手性合成中得到了廣泛應用，其經典衍生物TADDOL催化不對稱氫化反應的效果非常顯著[1～6]。野衣良志等[7]從多種底物高選擇性不對稱催化氫化反應中發現金屬與手性配體所形成的配位螯合物，能在催化過程中營造良好的手性環境，發揮最佳的手性催化性能，提高產物的光學選擇性。

Hiyoshizo Kotsuki等[8]報道吡啶衍生物擁有很好的螯合金屬的能力，在配位化學和超分子化學中得到廣泛應用。用具有天然旋光度的酒石酸與之反應生成的化合物可與適當的金屬配位，形成的配合物可以顯著提高不對稱加成反應的立體選擇性和對映選擇性。

本文以L-(+)-酒石酸，α-吡啶甲酸(4a)，煙酸(4b)，異煙酸(4c)等為原料，經酯化、縮合、還原、DCC-DMAP催化酯化等反應合成了3個新型手性多齒配體——(4R,5R)-1,3-二氧戊環-2-苯基-4,5-二-2-吡啶甲酸酯(5a), (4R,5R)-1,3-二氧戊環-2-苯基-4,5-二-3-吡啶甲酸酯(5b), (4R,5R)-1,3-二氧戊環-2-苯基-4,5-二-4-吡啶甲酸酯其結構經1H NMR，13C NMR, IR, LC-MS表征，用高斯軟件HF/6-31G模擬了5a可能的分子結構。

CompabcAr N- N- N-

Scheme1

5具有一定的空腔結構，有一定的剛性和柔性，期望通過其N,O原子與Zr， Zn， Cu， Ni等金屬離子產生較強的配位效果，為手性催化反應的立體選擇性和對映選擇性的提高探索新的思路。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

WRS-2型顯微熔點儀(溫度未經校正);Perkin-Elmer 141型旋光儀;Bruker ARX-500 MHz核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);FT/IR 8400S型紅外光譜儀(KBr壓片);島津LCMS-2010 EV型質譜議。

L-(+)-酒石酸,分析純，浙江蘭溪盛達酒石酸有限公司;α-吡啶甲酸、煙酸、異煙酸,分析純，上海潤捷化學試劑有限公司;4-二甲氨基吡啶(DMAP),分析純，武漢瑞基化工有限公司;二環己基碳二亞胺(DCC),分析純，天津義亨科技發展有限公司;其余所用試劑均為市售分析純。

1．2 合成

(1) L-(+)-酒石酸二甲酯(1)的合成[9]

(2) (4R,5R)-1,3-二氧戊環-2-苯基-4,5-二羧酸二甲酯(2)的合成

在帶有分水器的干燥三口燒瓶中加入1 19.0 g(86.36 mmol)，苯甲醛13.6 g(128.00 mmol), NaHSO40.154 g(1.28 mmol)，甲苯70 mL，攪拌下回流反應至分水器中無水分出(約2.5 h)。加水50 mL，分液，水層用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并有機層，旋蒸脫溶，殘余物用乙酸乙酯重結晶得淡黃色固體218.0 g，收率79%， m.p.80.3 ℃～82.6 ℃(同文獻值[10]);1H NMRδ: 7.57～7.59(m, 2H, PhH), 7.39～7.42(m, 3H, PhH), 6.15(s, 1H, PhCH), 4.98～4.99(d,J=5.0 Hz, 1H, CH), 4.86 ～ 4.87(d,J=5.0 Hz, 1H, CH), 3.87(s, 3H, CH3), 3.83(s, 3H, CH3)。

(3) (4R,5R)-1,3-二氧戊環-2-苯基-4,5-二乙醇(3)的合成[10～12]

在干燥的三口燒瓶中加入LiAlH45.7 g(146 mmol)，無水THF 10 mL，攪拌下于0 ℃左右滴加215.0 g(56 mmol)的THF(60 mL)溶液，滴畢，回流反應2 h。加水10 mL，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有機層，旋蒸除去大部分溶劑后經柱層析[洗脫劑:A=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1 ∶3]分離得白色固體3 8.0 g，收率56%, m.p.57.4 ℃～58.2 ℃;1H NMRδ: 7.42(s, 2H, PhH), 7.38～7.41(m, 3H, PhH), 5.98(s, 1H, PhCH), 4.16～4.21(m, 2H, CH), 3.77～3.91(m, 4H, CH2), 1.66(s, 1H, OH)。

(4)5的合成(以5a為例)

在干燥的三口燒瓶中加入3 0.3 g(1.43 mmol)， 4a0.386 g(3.14 mmol)， DCC 0.646 g(3.14 mmol)， DMAP 0.035 g(0.285 mmol)和干燥的CH2Cl210 mL，攪拌下于室溫反應至終點[TLC跟蹤,展開劑：V(丙酮)∶V(石油醚)=1 ∶1]。過濾,濾液旋干,殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑:A=1 ∶7)分離得白色固體5a。

用類似方法合成白色固體5b和5c。

2 結果與討論

2.1 5a的分子結構

通過高斯軟件從頭計算法HF/6-31G得到5a的最優化結構示意圖(圖1)及氮氧原子間距(表1)。由圖1和表1可以看出，空間位置和原子間距表明此類配體具有良好配位結構。

圖1 5a的最優化結構示意圖*

表1 5a的氮氧原子間距*

*高斯軟件從頭計算法

2.2 合成

在1的合成中，用硫酸等酸催化，會有單取代酯生成;而采用SOCl2和甲醇的一步法則完全轉化為雙酯，沒有副反應發生，后處理簡單，反應完全，產率高。

在2的合成中，以NaHSO4為催化劑,相比磷鎢酸，對甲基苯磺酸等催化劑來說，后處理簡單且產率最高。

在3的合成中，考慮到目前的文獻大多使用乙醚，但乙醚的沸點低，反應難以完全，轉化率太低。嚴格除水后的THF比較好，轉換率高，而且后處理十分簡單，產率高。

在5的合成中，嘗試了多種溶劑。THF等溶劑對煙酸，異煙酸的溶解性好，但生成的中間體極易從THF溶液中析出而使反應不能繼續進行。二氯甲烷對原料的溶解性雖然較差，但隨著時間的延長，反應原料可完全轉化，最后以較高產率得到最終產品。

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