新型金雞納生物堿季銨鹽類手性相轉(zhuǎn)移催化劑的合成及其催化活性*

宋江慶, 何 煒, 聶慧芳, 李曉曄, 張生勇

(第四軍醫(yī)大學(xué) 藥學(xué)院,陜西 西安 710032)

在目前研究的多種不對稱催化反應(yīng)中，不對稱相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)具有操作簡便、反應(yīng)條件溫和、環(huán)保和易于規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)點[1，2]。在手性催化劑存在下，以N-二苯亞甲基甘氨酸叔丁酯(A)為底物，通過不對稱相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)可以合成多種具有光學(xué)活性的α-氨基酸[3～5]。與其它不對稱催化反應(yīng)一樣，設(shè)計合成高效的相轉(zhuǎn)移催化劑是該類反應(yīng)研究的關(guān)鍵。

1984年，Dolling等[6]首次報道了金雞納生物堿衍生的季銨鹽作為不對稱相轉(zhuǎn)移催化劑(第一代金雞納相轉(zhuǎn)移催化劑)，在A的不對稱烷基化反應(yīng)中獲得了良好的對映選擇性(66%ee); O’Donnel[7]隨后合成了N-烷基和O-烷基取代的金雞納堿季銨鹽(第二代金雞納相轉(zhuǎn)移催化劑)，將對映選擇性提高到81%ee; Lygo[8]和Corey[9]分別報道的第三代金雞納相轉(zhuǎn)移催化劑，在催化不對稱烷基化反應(yīng)時對映選擇性高于90%ee。

金雞納生物堿季銨鹽類催化劑由金雞納生物堿季銨鹽形成的空穴與A的特異性配合導(dǎo)致反應(yīng)具有對映選擇性[12]。相比第一代金雞納相轉(zhuǎn)移催化劑，第二代金雞納相轉(zhuǎn)移催化劑在第一代金雞納相轉(zhuǎn)移催化劑的9-OH上引入烯丙基或芐基以提高催化劑的空間效應(yīng)。

Scheme 1

本課題組[10，11]在設(shè)計合成金雞納相轉(zhuǎn)移催化劑時，在考慮空間效應(yīng)的同時引入氮原子以增加其堿性，取得了理想的催化效果。為了觀察立體效應(yīng)對催化性能的影響，本文在金雞納衍生物的9-OH上引入芐基合成了四種新型的手性金雞納相轉(zhuǎn)移催化劑——金雞納生物堿季銨鹽(1a～1d, Scheme 1)。以A為底物評價了1的催化活性和對映選擇性(Scheme 2)。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-5型精密顯微熔點儀(溫度計未經(jīng)校正)；PE 343型自動旋光儀；Varian INOVA-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));IR-750型紅外光譜儀(KBr壓片);Agilent TM 1100型高效液相色譜儀[DAICEL Chiralcel-OD 手性柱,洗脫劑：V(正己烷) ∶V(異丙醇)=97 ∶3,流速0.8 mL·min-1, 25 ℃, 254 nm]。

奎寧和辛可寧，上海試劑二廠;奎尼定和辛可尼定,Acros;其余所用試劑均為市售化學(xué)純或分析純。

1．2 1的合成(以1a為例)

在圓底燒瓶中加入2140 mg(0.3 mmol)和二氯甲烷20 mL，攪拌至溶解，緩慢滴加溴化芐107 μL(0.9 mmol),滴畢，于室溫反應(yīng)30 min;加入50%NaOH溶液85 μL(0.1 mmol),再于室溫反應(yīng)2.5 h。加水5 mL，用CH2Cl2(3×5 mL)萃取,合并有機(jī)相,用無水MgSO4干燥，減壓濃縮后經(jīng)快速柱層析[洗脫劑：V(CH2Cl2) ∶V(MeOH)=10 ∶1]分離得1a74 mg。

用類似方法合成1b～1d。

IRν: 3 441， 2 926， 1 635， 1 508， 1 456， 1 261， 1 112， 1 026， 771， 750， 700 cm-1。

表1 1對A烷基化反應(yīng)的催化活性

*HPLC,asolvent:V(tolene) ∶V(CH2Cl2)=7 ∶3

1.3 1的催化活性

在反應(yīng)瓶中加入A 30 mg(0.1 mmol)，10. 01 mmol,溴化芐60 μL(0.25 mmol)和二氯甲烷3 mL,攪拌下于設(shè)定溫度反應(yīng)30 min;加入50%KOH溶液60 μL(0.5 mmol),反應(yīng)至終點[TLC跟蹤，展開劑:V(石油醚) ∶V(乙醚)=10 ∶1]。用蒸餾水(2×2.5 mL)洗滌，水層用乙酸乙酯(3×3 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無水MgSO4干燥，濃縮后經(jīng)快速柱層析[洗脫劑:V(石油醚) ∶V(乙醚)=20 ∶1～10 ∶1]分離得目標(biāo)產(chǎn)物。

2 結(jié)果與討論

以A為底物，溴化芐為烷基化試劑，考察了1的催化活性和對映選擇性，結(jié)果見表1。由表1可見，喹啉環(huán)上沒有-Me的辛可寧、辛可尼丁衍生的1a和1b對映選擇性相近，但產(chǎn)物構(gòu)型相反(Entry 1和Entry 2)。令人費(fèi)解的是，奎寧衍生的1d，其立體選擇性最低，僅29%ee(Entry 4)。如果說喹啉環(huán)上的-Me不利于立體選擇性的話，但又無法解釋其假對映體1c(Entry 3)的反應(yīng)結(jié)果。為了觀察反應(yīng)溫度和溶劑對選擇性的影響，我們分別以二氯甲烷和甲苯為溶劑在不同的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。結(jié)果表明，在甲苯中催化劑不僅反應(yīng)活性高，而且立體選擇性也有所提高。與其它不對稱催化反應(yīng)一樣，較低的反應(yīng)溫度有利于對映選擇性，但溫度降至-20 ℃時，反應(yīng)無法進(jìn)行(Entry 14)。從-10 ℃升至室溫時對映選擇性由90%ee降低至60%ee(Entry 13和Entry 7)。

3 結(jié)論

通過在金雞納衍生物的9-OH上引入芐基，合成了四種新型的手性相轉(zhuǎn)移催化劑——金雞納生物堿季銨鹽(1a～1d)。以N-二苯亞甲基甘氨酸叔丁酯為底物考察了1的催化活性和對映選擇性，最高產(chǎn)率69%，最佳立體選擇性90%ee。

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