不同方案治療合并慢性乙型肝炎肺結核患者的臨床研究

張錫林 黃丹 吳燕廷 陳小燕

我國是結核病高負擔國家，每年新發活動性肺結核400多萬人［1]。同時，我國也是乙型肝炎（簡稱乙肝）高流行地區，根據調查估算，我國乙肝病毒（HBV）感染人數約為7億，乙肝表面抗原（HBsAg）攜帶者約1.2億，其中20%～30%為慢性乙肝患者［2]。肺結核患者中有相當一部分合并慢性乙肝，這一部分患者由于HBV的長期活動，肝臟可能已經受到一定的病理損害，在接受抗結核治療時往往會發生明顯的肝功能損害而中止抗結核治療，最終導致治療失敗，并誘發耐藥；嚴重者甚至出現肝衰竭而危及生命。為此，選擇療效好、不良反應少、安全性好的治療方案是保證規律、全程治療合并慢性乙肝肺結核患者的關鍵所在。筆者選擇2006—2009年3年間用3種不同的治療方案治療的128例合并慢性乙肝的肺結核患者，現將治療過程及結果報告如下。

資料和方法

一、一般資料

收集2006年1月至2009年8月在佛山市慢性病防治院住院或門診診斷合并慢性乙肝的初治涂陽浸潤型肺結核患者128例。數字表法隨機分為標準抗結核治療組44例（簡稱A組）、左氧氟沙星組42例（簡稱B組）和標準抗結核治療聯合拉米夫定抗病毒治療組42例（簡稱C組）。三組治療前基本情況見表1。

二、入選及排除標準

入選患者慢性乙肝的診斷均符合2005年中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染病學分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標準［3]，并均沒有進行抗病毒治療；肺結核的診斷均符合肺結核診斷標準 WS288－2008［4]。排除標準：年齡≤18歲；黃疸；合并其他肝炎、免疫系統疾病、肺外結核、糖尿病、高血壓、腎功能不全、吸毒、酗酒、肝硬化和妊娠患者。

三、治療方法

A組：使用2HREZ／7HRE方案治療；B組：使用9HL2E方案，前2個月強化期服用左氧氟沙星0.5g，1次／d；C組：使用2HREZ／7HRE方案，同時服用抗結核藥物之前2周開始應用拉米夫定100mg，口服，1次／d，持續至停服抗結核藥物后6個月以上，口服拉米夫定患者均由本人簽署書面知情同意書。若2個月痰菌未陰轉，延長1個月強化期。所有患者肝功能要達到丙氨酸轉氨酶（ALT）和天冬氨酸轉氨酶（AST）均小于1.336μmol·s－1·L－1（2倍正常值上限），黃疸指數正常才給予抗結核治療，肝功能未達到抗結核治療標準者使用甘草酸二銨（甘利欣）、還原型谷胱甘肽和葡醛內脂（肝泰樂）護肝治療，經護肝治療2周仍不符合要求的給予退組處理。治療過程中常規使用還原型谷胱甘肽和肝泰樂護肝。

四、觀察指標

治療開始后觀察臨床表現，強化期每2周復查肝功能、腎功能、尿酸、血常規、造血功能1次，強化期結束后每月復查肝功能、腎功能、尿酸、血常規、造血功能1次。每個月復查X線胸片了解病灶變化情況。每月復查痰涂片找抗酸桿菌2次觀察痰菌陰轉率。視患者具體情況隨時檢測以上項目。治療3個月和6個月及抗結核治療結束時檢測患者血清HBV DNA水平。

五、肝損害等不良反應的處理

無癥狀、無黃疸，ALT和AST值≤3倍正常值上限，總膽紅素（TB）≤2倍正常值上限者，不停用抗結核藥物，在嚴密監視下繼續原方案抗結核治療，同時加強護肝治療，并每周檢測肝功能。若ALT＞3倍正常值上限或TB＞2倍正常值上限，立即停服抗結核藥物，繼續護肝治療，當患者肝功能恢復至治療前水平時，恢復原方案抗結核治療，若不能恢復（護肝治療3周）或重新抗結核治療再次達到停藥指標時，A、B兩組患者可以進入C組治療，若不同意，予以退組處理。

六、判斷標準

X線胸片病灶吸收判斷標準參照2001年《肺結核診斷標準和治療指南》［5]。肝損害的判斷標準：ALT＞1.336μmol·s－1·L－1（2倍正常值上限），AST＞1.336μmol·s－1·L－1（2倍正常值上限），TB＞19μmol／L（1倍正常值上限者），肝功能檢查采用速率法。

表1 三組治療前基本情況

表2 各組治療2個月末痰菌陰轉率和病灶吸收情況

七、統計學處理

結 果

一、三組完成治療情況比較

A組完成療程26例，18例因肝功能損害退出本組（18／44），退組率40.9%，其中有11例轉入C組繼續治療，7例患者退出本研究；B組完成療程37例，5例因肝功能損害退出本組（5／42），退組率11.9%，3例轉入C組繼續治療，2例退出本研究；C組56例（包括A、B兩組轉入）51例完成療程，因肝功能損害退出本組5例（5／56），退組率8.9%。A組與B、C兩組比較差異有統計學意義（χ2＝18.22，P＜0.01）。A、B兩組轉入C組的14例患者均完成了治療療程。

二、各組治療2個月末痰菌陰轉率和X線胸片病灶顯著吸收率（簡稱顯吸率）比較

治療2個月末A、B、C組分別有26、37和40例（均未包括他組轉入患者）患者在組治療。三組2個月末痰菌陰轉率和病灶吸收情況的比較見表2。

三、各組肝功能損害發生和護肝治療情況比較

肝功能損害的發生情況，A組與B、C組比較差異有統計學意義，見表3。使用靜脈護肝藥的比例分別為 A 組61.4%（27／44）、B 組14.3%（6／42）、C組7.1%（3／42，未包括其 A、B組轉入患者）。

表3 各組發生肝功能損害的比較

四、各組不良反應比較

剔除因肝功能異常引起的胃腸道反應，各組惡心、嘔吐等胃腸道不良反應發生率為27.3%（12／44）、11.9%（5／42）、33.3%（14／42），B組與 A、C兩組比較差異有統計學意義（χ2＝5.51，P＜0.05）。未發生其他明顯的不良反應。

五、各組抗結核治療結束時肝功能和血清HBV DNA檢測結果比較

見表4。

討 論

早期、規律、全程、聯合和適量是肺結核患者抗結核治療基本原則。肺結核患者在治療過程中盡可能遵從抗結核治療基本原則是肺結核治愈的關鍵所在。抗結核治療中出現的肝功能損害等不良反應是導致治療中斷或終止的主要原因。由異煙肼、利福平及吡嗪酰胺組成的短程抗結核化療方案療效顯著。但這3種藥物對肝功能均有一定的影響，嚴重者可導致藥物性肝炎，在慢性乙肝的基礎上甚至出現致命的肝壞死并肝功能衰竭。對于肺結核合并慢性乙肝的肝損傷程度，國內許建明等［6]研究表明，與前5年比較，后5年住院診斷藥物性肝損傷比例有增高趨勢。因此，選用療效好、不良反應少，患者能堅持耐受，安全性高的治療方案對合并慢性乙肝的結核患者，減少因肝功能損害而中斷或終止治療，提高治愈率至關重要。本研究結果顯示，左氧氟沙星替換吡嗪酰胺的治療方案和聯合拉米夫定方案兩組的退組率較低，與標準抗結核治療組比較差異有統計學意義。肝功能損害的發生率和使用靜脈護肝藥物的比例也明顯較低，與標準抗結核治療組比較差異也有統計學意義。標準抗結核治療組和左氧氟沙星組轉入標準抗結核治療聯合拉米夫定組的14例患者均完成了治療療程。分析其原因可能是：（1）慢性乙肝患者盡管肝功能可能無異常，但存在一定程度的病理損害，慢性乙肝患者血液中的HBV DNA水平較高，其特異性細胞免疫損害誘發免疫性肝損傷，標準抗結核治療組使用對肝功能影響較大的異煙肼、利福平和吡嗪酰胺，加重了肝功能損害。左氧氟沙星組應用對肝臟損害較輕的利福噴汀和左氧氟沙星替代利福平和吡嗪酰胺，大大降低了肝損害發生率。（2）拉米夫定屬核苷類似物，可顯著抑制病毒復制，減輕肝細胞內HBV載量，減少病毒在肝細胞表面的表達，穩定肝細胞功能及改善肝組織病理改變，從而保護肝臟免受機體的免疫攻擊。（3）Mommeja－Marin等［7]研究表明，口服拉米夫定治療慢性乙肝，血清HBV DNA水平與ALT的正常率有相關性。三組治療結束時的肝功能和血清HBV DNA檢測結果與此吻合。三組2個月末痰菌陰轉率和X線胸片病灶顯吸率分別為53.8%、81.1%、90.0%和38.5%、62.2%、70.0%；A 組與 B、C兩組比較，差異具有統計學意義。肝功能損害多數發生在前2個月的治療強化期，標準抗結核治療組因肝功能損害發生率高，導致抗結核治療中斷，護肝治療時間長，影響了抗結核的療效。標準抗結核治療組和標準抗結核聯合拉米夫定抗病毒組的胃腸道反應較左氧氟沙星組高，這可能與服用利福平和吡嗪酰胺有關，給予一般的對癥治療能緩解，未影響總體治療，也未發現其他明顯的不良反應。

表4 各組抗結核治療結束時肝功能和血清HBV DNA檢測結果

由此可見，異煙肼、利福平、乙胺丁醇及吡嗪酰胺組成的標準化療方案治療合并慢性乙肝的肺結核患者易發生肝功能損害，患者難以堅持，易導致治療中斷或終止，耐藥風險明顯增加。以異煙肼、利福噴汀、乙胺丁醇及左氧氟沙星組成的個體化治療方案或標準化療方案聯合拉米夫定抗病毒治療的治療方案治療合并慢性乙肝的肺結核患者取得滿意的抗結核效果，肝功能損害等不良反應少，患者能堅持耐受，安全性好，值得臨床選用。

［1] 嚴碧涯，端木宏瑾.結核病學.北京：北京出版社，2003，312－339.

［2] 梁曉峰，陳園生，王曉軍，等.中國3歲以上人群乙型肝炎血清流行病學研究.中華流行病學雜志，2005，26（9）：655－658.

［3] 中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南.中華內科雜志，2006，45（2）：162－170.

［4] 中華人民共和國衛生行業標準.肺結核診斷標準.北京：人民衛生出版社，2008：1－3.

［5] 中華醫學會結核病學分會.肺結核診斷和治療指南.中華結核和呼吸雜志，2001，24（2）：70－74.

［6] 許建明，徐張巍，胡祥鵬.112例藥物性肝損傷的臨床關聯性評價.中華消化雜志，2005，25（8）：451－453.

［7] Mommeja－Marin H，Mondou E，Blum MR，et al.Serum HBV DNA as a marker of efficacy during therapy for chronic HBV infection：analysis and review of the literature.Hepatology，2003，37（6）：1309－1319.